Les communications cellulaires

Introduction

Un organisme pluricellulaire est constitué d'une grande variété de cellules spécialisées — environ 200 chez l'homme. La vie de cette communauté suppose des interactions et des communications entre ses membres, afin que l'ensemble fonctionne de façon coordonnée. Une cellule isolée qui n'entend rien et ne dit rien ne participe pas à l'organisme. L'intérêt du chapitre est de montrer comment un signal chimique extérieur, souvent présent à des concentrations infimes, est reconnu, traduit et amplifié en une réponse intracellulaire massive. C'est le principe de la transduction du signal, et il est directement clinique : la quasi-totalité de la pharmacologie moderne consiste à imiter un ligand (agoniste) ou à occuper son récepteur (antagoniste). L'action de l'adrénaline sur la glycogénolyse, décrite ici pas à pas, est le modèle historique de cette cascade. Nous verrons les modalités et niveaux de communication, puis les molécules informationnelles et leurs récepteurs, et enfin la transduction du signal par les RCPG selon ses deux grandes voies : celle de l'adénylate cyclase-AMPc et celle de la phospholipase C.

I. Modalités et niveaux de communication

A. Les deux modalités

• Par CONTACT DIRECT : soit par les jonctions communicantes de type GAP, soit par les molécules d'adhérence (voir le chapitre des différenciations de la membrane plasmique).
• Par MOLÉCULES DE SIGNALISATION — dites aussi molécules-signaux ou molécules informationnelles. Ce sont des produits chimiques élaborés et sécrétés par des cellules, qui vont agir, après un trajet plus ou moins long, sur une cellule-cible, en se liant à un récepteur.

B. Les quatre niveaux de communication par molécules informationnelles

II. Les molécules informationnelles

A. Définition

Substance chimique produite par une cellule, circulant dans le milieu extracellulaire pour transmettre un signal à une autre cellule — parfois à la cellule qui l'a produite — via un RÉCEPTEUR SPÉCIFIQUE. Cette substance est aussi qualifiée de LIGAND.

B. Les molécules LIPOSOLUBLES

Elles diffusent LIBREMENT à travers la membrane plasmique des cellules-cibles et se lient à des récepteurs CYTOSOLIQUES et NUCLÉAIRES :

• Les hormones STÉROÏDES.
• Les hormones THYROÏDIENNES.
• L'ACIDE RÉTINOÏQUE, dérivé oxydé de la vitamine A.
• Le CALCITRIOL, dérivé des vitamines D.

C. Les molécules HYDROSOLUBLES

Incapables de traverser la couche bilipidique, elles sont reconnues par des récepteurs de la MEMBRANE PLASMIQUE des cellules-cibles. Groupe très divers :

• Les MÉDIATEURS LOCAUX, polypeptides ou protéines de faible PM (< 30 000 daltons). On y trouve les FACTEURS DE CROISSANCE, qui stimulent la multiplication cellulaire et dont certains interviennent au cours du développement embryonnaire : EGF (Epidermal Growth Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor), TGF β (Transforming Growth Factor β) ; et des dérivés d'acides aminés comme l'HISTAMINE et la SÉROTONINE.
• Les NEUROTRANSMETTEURS : acides aminés (glycine, glutamate) et molécules apparentées (acétylcholine). Sécrétés dans la fente synaptique par le neurone PRÉsynaptique, ils se fixent sur des récepteurs de la membrane POSTsynaptique.
• Les HORMONES : peptides et polypeptides (TRH, GH, insuline), glycoprotéines (FSH, TSH) ou dérivés d'un acide aminé (adrénaline), sécrétés par une cellule endocrine ou neuroendocrine. Elles diffusent dans tout l'organisme par voie sanguine ou lymphatique et sont reconnues par des récepteurs MEMBRANAIRES des cellules-cibles.

D. Les radicaux libres gazeux

• Ils diffusent librement à travers la membrane plasmique et agissent DIRECTEMENT sur des protéines cytosoliques, sans récepteur. Le mieux connu est le MONOXYDE D'AZOTE (NO).

III. Les récepteurs

A. Définition

Un récepteur est une PROTÉINE ayant pour LIGAND une molécule informationnelle provenant du milieu extracellulaire.

B. Propriétés de l'interaction ligand-récepteur

• SPÉCIFICITÉ. Les formes tridimensionnelles COMPLÉMENTAIRES du récepteur et de son ligand — mais également de ses agonistes et de ses antagonistes — permettent la reconnaissance spécifique de l'un par l'autre.
• AFFINITÉ. Elle est FAIBLE pour les ligands très CONCENTRÉS, et FORTE pour les HORMONES — qui circulent à très faible concentration.
• NOMBRE DE RÉCEPTEURS. Variable selon les types cellulaires : de façon générale, entre 10 000 et 100 000 récepteurs par cellule pour l'ensemble des signaux qu'elle reçoit.
• RÉVERSIBILITÉ. Après interaction, la molécule-signal peut être détruite, immobilisée ou recyclée.

C. Conséquences de la liaison ligand-récepteur

• INTERNALISATION (endocytose du complexe), suivie de l'activation de voies catalytiques et métaboliques cytosoliques — exemple de l'INSULINE.
• ACTIVATION SANS INTERNALISATION de voies catalytiques et métaboliques cytosoliques, aboutissant à la production d'un SECOND MESSAGER — le PREMIER messager étant le LIGAND. Le second messager déclenche dans le cytosol un effet spécifique, activateur ou inhibiteur.
• Pour les molécules-signaux LIPOSOLUBLES, qui franchissent librement la membrane, la reconnaissance se fait par des récepteurs cytosoliques ou nucléaires. La liaison hormone-récepteur a lieu dans le cytosol pour certaines molécules, dans le noyau pour d'autres ; le complexe se lie ensuite à des SÉQUENCES SPÉCIFIQUES DE L'ADN pour ACTIVER LA TRANSCRIPTION de certains gènes.

D. Les récepteurs de surface — caractères généraux

Ce sont des protéines INTÉGRÉES, constituées d'une ou plusieurs sous-unités, présentant TROIS domaines :

• Un domaine EXTRACELLULAIRE contenant le site de liaison du ligand — une sorte de cavité de forme complémentaire à celle du ligand.
• Un domaine TRANSMEMBRANAIRE.
• Un domaine CYTOSOLIQUE, en relation avec les molécules effectrices.

E. Les trois types de récepteurs de surface

• Les RÉCEPTEURS COUPLÉS AUX PROTÉINES G (RCPG). Ils sont caractérisés par 7 DOMAINES TRANSMEMBRANAIRES (R7TM) ; 3 boucles EXTRAcellulaires qui forment, avec l'extrémité N-terminale, le site de liaison du ligand (hormone, certains neurotransmetteurs, photons, molécules odorantes) ; et 3 boucles INTRAcellulaires qui, avec l'extrémité C-terminale, sont en relation avec une protéine G.
• Les RÉCEPTEURS-CANAUX, principalement impliqués dans la transmission du signal SYNAPTIQUE.
• Les RÉCEPTEURS CATALYTIQUES, qui agissent directement comme des ENZYMES. La grande majorité sont des protéines transmembranaires dotées d'un domaine catalytique cytosolique fonctionnant comme une PROTÉINE KINASE SPÉCIFIQUE DE LA TYROSINE ; ce domaine contient plusieurs tyrosines AUTOPHOSPHORYLABLES.
• Remarque importante : les TRANSPORTEURS membranaires sont des récepteurs dont les ligands — tel le LDL — NE SONT PAS des molécules informationnelles. Il ne faut donc pas les confondre avec les récepteurs de signalisation.

IV. Les RCPG et la transduction du signal

A. Les trois molécules impliquées

Le RÉCEPTEUR est une protéine à 7 domaines transmembranaires (R7TM). La PROTÉINE G appartient à une superfamille de protéines LIANT LE GTP, ancrées sur la face CYTOSOLIQUE de la membrane par DEUX ACIDES GRAS. Ce sont des HÉTÉROTRIMÈRES de sous-unités α**, β et γ**.

• C'est la sous-unité α qui : se lie au récepteur ; lie le GTP et l'hydrolyse en GDP (en s'aidant d'une autre protéine) ; active l'effecteur primaire — adényl-cyclase, phospholipase Cβ, canal ionique.
• Les sous-unités β–γ peuvent se lier à d'autres effecteurs.
• Il existe plusieurs types de protéines G, les unes STIMULATRICES, les autres INHIBITRICES.

L'EFFECTEUR est la protéine qui traduit le signal reçu par le récepteur en un effet intracellulaire. Il peut être :

• Un CANAL ou une POMPE permettant l'entrée dans le cytosol d'un second messager, le Ca²⁺.
• Une ENZYME catalysant la production cytosolique d'un second messager.

B. La voie de l'ADÉNYLATE CYCLASE-AMPc

Exemple de l'activation de la GLYCOGÉNOLYSE (foie, muscle) par l'ADRÉNALINE. L'adénylate cyclase en est l'effecteur : c'est une protéine à 12 DOMAINES TRANSMEMBRANAIRES qui, après activation, hydrolyse l'ATP en 3',5'-AMP cyclique (AMPc), d'où une augmentation de l'AMPc cytosolique.

• 1. L'adrénaline se lie à son récepteur de surface, le récepteur β-ADRÉNERGIQUE couplé à une protéine G. Cette liaison est suivie du largage du GDP, de son remplacement par le GTP, et de la dissociation du trimère en β**-γ** et en α**-GTP**. Cette dernière transmet le signal à l'adénylate cyclase, qui produit de l'AMPc à partir de l'ATP.
• 2. L'AMPc, SECOND MESSAGER, active des PROTÉINES KINASES A (PKA), dites AMPc-dépendantes.
• 3. La PKA est formée de 4 sous-unités : 2 CATALYTIQUES (C) et 2 RÉGULATRICES (R). Sous cette forme, l'enzyme est INACTIVE. L'AMPc se lie aux sous-unités R, dissocie l'ensemble et libère les sous-unités C qui deviennent ACTIVES.
• 4. La PKA phosphoryle la PHOSPHORYLASE KINASE pour l'activer, laquelle active à son tour la GLYCOGÈNE PHOSPHORYLASE — cascade de réactions — avec formation de glucose-1-phosphate (G-1-P) à partir du glycogène.
• 5. Le G-1-P → G-6-P, qui sera oxydé par la glycolyse pour fournir de l'ATP, d'où la contraction musculaire.

Deux remarques essentielles :

• En même temps qu'il active la DÉGRADATION du glycogène, l'AMPc INHIBE la GLYCOGÈNE SYNTHÉTASE — la cellule ne défait pas et ne refait pas simultanément.
• Après activation de la PKA, l'AMPc est HYDROLYSÉ en 5'-AMP par une PHOSPHODIESTÉRASE : le signal doit s'éteindre.

C. La voie de la PHOSPHOLIPASE C

La phospholipase C catalyse l'hydrolyse du PIP2 (phosphatidylinositol-bisphosphate) en IP3 (inositol-triphosphate) et DAG (diacylglycérol). Elle est activée par les sous-unités de la classe Gqα.

• L'IP3 est le second messager : il agit sur des récepteurs spécifiques situés sur la membrane du REL, entraînant le relargage dans le cytosol des ions CALCIUM contenus dans ces compartiments.
• Le DAG active la PROTÉINE KINASE C, qui — tout comme la protéine kinase A — est capable de phosphoryler des protéines afin d'en moduler l'activité.

V. Tableau de synthèse — les deux voies

Conclusion

Communiquer, pour une cellule, c'est soit toucher sa voisine — jonctions gap, molécules d'adhérence — soit lui envoyer une molécule informationnelle à un niveau autocrine, paracrine, endocrine ou nerveux. Tout dépend alors de la nature chimique du ligand : liposoluble, il traverse la membrane et va agir sur des récepteurs cytosoliques ou nucléaires en modifiant la transcription ; hydrosoluble, il reste dehors et doit être traduit par un récepteur membranaire — RCPG, récepteur-canal ou récepteur catalytique. La transduction par les RCPG illustre le principe général : un récepteur à 7 domaines transmembranaires, une protéine G hétérotrimérique dont la sous-unité α échange GDP contre GTP, un effecteur qui fabrique un second messager, et une kinase qui déclenche une cascade de phosphorylations. Selon l'effecteur, c'est l'AMPc qui active la PKA, ou l'IP3 et le DAG qui libèrent le calcium et activent la PKC. Dans les deux cas, le signal est amplifié, spécifique, et surtout réversible — la phosphodiestérase et l'hydrolyse du GTP y veillent. Ce chapitre clôt la biologie cellulaire ; la suite, consacrée à la génétique fondamentale, reprendra la chromatine décrite au chapitre du noyau pour suivre son destin au cours de la mitose et de la méiose.