Métabolisme des acides aminés et des protéines

Introduction

Les acides aminés en excès ne peuvent pas être stockés : après élimination de leur azote aminé, leur squelette carboné rejoint le métabolisme énergétique ou la synthèse d'autres molécules. Ce chapitre complète l'étude structurale des protéines et l'enzymologie en abordant leur devenir métabolique. Le métabolisme des acides aminés poursuit deux objectifs : maintenir le pool d'acides aminés de l'organisme et assurer le renouvellement (turn-over) des protéines. L'azote aminé, potentiellement toxique sous forme d'ammoniac, doit être éliminé selon un mécanisme précis : l'uréogenèse hépatique. Nous étudierons le métabolisme des protéines (biosynthèse et catabolisme), puis celui des acides aminés (synthèse, catabolisme de l'azote et du squelette carboné, décarboxylation), et enfin le métabolisme d'autres molécules azotées non protéiques : créatine, purines, pyrimidines et hème.

I. Métabolisme des protéines

A. Biosynthèse des protéines

• La synthèse s'effectue en deux étapes : la transcription (copie du gène en ARNm par l'ARN polymérase, fixée sur le promoteur) puis la traduction au niveau des ribosomes, qui assemblent les acides aminés apportés par les ARNt selon l'information portée par l'ARNm.
• La traduction débute au codon d'initiation AUG (méthionine) et s'arrête à un codon stop (UAA, UAG, UGA). Le code génétique est universel, non ambigu (un codon = un seul AA) et dégénéré (64 codons pour 20 AA).

B. Catabolisme des protéines

• Protéolyse cellulaire (endogène) : environ 400 g de protéines tissulaires sont dégradées quotidiennement ; 3/4 des AA libérés servent à la synthèse de nouvelles protéines, 1/4 est catabolisé. La protéolyse élimine les protéines anormales et régule le métabolisme cellulaire (dégradation des enzymes de régulation). Catabolisme extracellulaire (protéases sécrétées) ou intracellulaire (voie du protéasome).
• Catabolisme digestif (≈ 100 g/jour de protéines alimentaires), par des enzymes protéolytiques (endopeptidases : pepsine, trypsine, chymotrypsine ; exopeptidases : amino- et carboxypeptidases), sécrétées sous forme de zymogènes inactifs :
• Étape intraluminale : protéines → AA + peptides (pepsine gastrique, trypsine/chymotrypsine/carboxypeptidases pancréatiques).
• Étape membranaire : hydrolyse des peptides par les aminopeptidases de la bordure en brosse intestinale.
• Étape cytosolique : hydrolyse finale des di/tripeptides. Les AA passent dans la veine porte (3/4 captés par le foie, 1/4 par les tissus extra-hépatiques).

II. Métabolisme des acides aminés

A. Synthèse des acides aminés non indispensables

• Les AA non indispensables dérivent d'intermédiaires du métabolisme central (glycolyse, voie des pentoses, cycle de Krebs), le plus souvent par transamination.

• Cas particulier des AA « conditionnellement indispensables » : la tyrosine dérive de l'hydroxylation de la phénylalanine (phénylalanine hydroxylase, coenzyme tétrahydrobioptérine THB) et la cystéine, de la méthionine par transulfuration — un déficit en Phe hydroxylase (phénylcétonurie) rend alors la tyrosine indispensable.

B. Catabolisme de l'azote des acides aminés

• L'élimination de l'azote aminé s'accompagne toujours d'une transamination et/ou d'une désamination. L'ammoniac (NH4+), toxique pour le SNC, est éliminé par deux voies : la voie hépatique majeure (uréogenèse, 4/5) et la voie rénale mineure (ammoniogenèse, 1/5).
• Double transamination (intestin, muscle, foie) : transfert du groupement amine sur l'α-cétoglutarate pour former du glutamate, puis re-transfert sur le pyruvate (→ alanine, via l'ALAT) ou l'oxaloacétate (→ aspartate, via l'ASAT), substrats finaux de l'uréogenèse.
• Transdésamination (muscle, foie) : transamination du glutamate puis désamination oxydative par la glutamate déshydrogénase (enzyme allostérique, inhibée par ATP/GTP, activée par ADP/GDP), libérant NH3.

C. Le cycle de l'urée (uréogenèse hépatique)

• 5 réactions hépatiques, à cheval entre mitochondrie et cytoplasme, dont la dernière régénère le substrat de la première. Substrats : NH3 + aspartate. Produit : urée, petite molécule hydrosoluble éliminée à 90 % dans les urines.
• Réaction limitante et irréversible : la carbamyl-phosphate synthétase mitochondriale, enzyme allostérique activée par le N-acétylglutamate (formé à partir d'acétyl-CoA et d'acide glutamique) — étape majeure de régulation.

• Bilan du cycle : NH3 + CO2 + Aspartate + 3 ATP → Urée + Fumarate + 2 ADP + AMP + 4 Pi (consommation de 4 liaisons riches en énergie pour former 1 molécule d'urée).
• Intérêt clinique de l'urée : atoxique, très soluble ; son dosage sanguin (azotémie) est un paramètre ancien et fréquent de la biochimie clinique, et un marqueur de la fonction rénale.
• Hyperammoniémies congénitales : déficit héréditaire (autosomique récessif, sauf l'ornithine transcarbamylase liée à l'X) d'une enzyme du cycle de l'urée, entraînant une accumulation toxique d'ammoniac (atteinte digestive, neurologique, psychiatrique).

D. Catabolisme du squelette carboné des acides aminés

• Après élimination de l'azote, le squelette carboné (α-cétoacide) rejoint sept composés du métabolisme intermédiaire : α-cétoglutarate, oxaloacétate, fumarate, acétoacétyl-CoA, succinyl-CoA, pyruvate, acétyl-CoA.
• Classification selon le devenir : AA glucoformateurs (rejoignent la néoglucogenèse via le pyruvate ou les intermédiaires du cycle de Krebs), AA cétogènes (rejoignent la cétogenèse via l'acétyl-CoA/acétoacétyl-CoA), et AA mixtes (les deux, ex. Phe/Tyr : fumarate glucoformateur + acétoacétate cétogène).

E. Catabolisme des acides aminés aromatiques (Phe, Tyr, Trp)

• La phénylalanine et la tyrosine sont aussi les précurseurs de molécules d'intérêt majeur : catécholamines (dopamine, noradrénaline, adrénaline), hormones thyroïdiennes (T3, T4, par iodation de résidus tyrosyl de la thyroglobuline) et mélanine.
• Le tryptophane est catabolisé principalement par la voie de la kynurénine.

F. Catabolisme des AA ramifiés et soufrés

• AA ramifiés (Leucine, Isoleucine, Valine) : transamination extra-hépatique (muscle, cerveau) puis décarboxylation oxydative commune. Leu = cétogène, Val = glucoformateur, Ile = mixte.
• AA soufrés (Cystéine, Méthionine) : glucoformateurs (Cys → pyruvate, Met → propionyl-CoA via la réaction de transulfuration, qui est aussi la voie de synthèse de la cystéine). Dérivés d'intérêt biologique : taurine (conjugaison des acides biliaires), cystéamine (constituant du coenzyme A) et glutathion (GSH/GSSG, protection antioxydante via la glutathion réductase et le NADPH,H+).

G. Réactions de décarboxylation : les amines biogènes

• La décarboxylation des AA (coenzyme phosphate de pyridoxal, vitamine B6) produit des amines biogènes à activité physiologique majeure : histidine → histamine, tyrosine → tyramine, tryptophane → sérotonine, glutamate → GABA.

III. Métabolisme des autres molécules azotées

A. La créatine

• Synthétisée à partir de la glycine, l'arginine et la méthionine. La créatine-phosphate est une forme de réserve énergétique musculaire ; son produit de dégradation, la créatinine, est le marqueur biologique de référence de la fonction rénale.

B. Les purines (adénine, guanine)

• Synthèse de novo : 7 étapes, 3 complexes multienzymatiques, aboutissant à l'IMP (inosine monophosphate), précurseur commun de l'AMP (donneur d'azote : aspartate, énergie : GTP) et du GMP (donneur d'azote : glutamine, énergie : ATP).
• Régulation : rétro-inhibition par les nucléotides puriques sur la PRPP synthase et la GPAT (réactions limitantes en amont de l'IMP) ; AMP et GMP inhibent spécifiquement leur propre voie en aval de l'IMP.
• Catabolisme : dégradation des nucléotides en bases libres puis en acide urique, éliminé dans les urines (2/3) et les selles (1/3).

• Voie de recyclage (économe en énergie face à la synthèse de novo, coûteuse en ATP) : l'APRT et l'HGPRT recyclent respectivement l'adénine et l'hypoxanthine/guanine libres en nucléotides.

C. Les pyrimidines (uracile, thymine, cytosine)

• Synthèse par phosphorylation, amination et méthylation ; le passage des ribonucléotides aux désoxyribonucléotides se fait par les ribonucléotide réductases. Régulation par l'ATP (activateur) et l'UDP/UMP (inhibiteurs) sur les enzymes clés.

D. L'hème

• L'hème (métalloporphyrine à fer) est le groupement prosthétique de l'hémoglobine, de la myoglobine, des cytochromes et des cytochromes P450. Synthétisé à partir du succinyl-CoA et du glycocolle, en 2 étapes (mitochondriale puis cytosolique puis à nouveau mitochondriale), majoritairement dans les réticulocytes de la moelle osseuse (5/6, pour l'hémoglobine).

• Porphyries : déficit héréditaire d'une enzyme de la biosynthèse de l'hème, entraînant une accumulation de précurseurs toxiques (photosensibilité cutanée, urines/selles de coloration rougeâtre anormale).
• Catabolisme de l'hème : dans les macrophages du système réticulo-endothélial (rate), l'hème est dégradé en bilirubine, conjuguée au foie à l'acide glucuronique, puis éliminée dans la bile et transformée en biliverdine et pigments biliaires dans l'intestin.

Conclusion

Le métabolisme des protéines et des acides aminés articule synthèse (transcription-traduction, biosynthèse des AA non indispensables) et dégradation, avec un point central : l'élimination de l'azote aminé, potentiellement toxique, par le cycle de l'urée hépatique. Le devenir du squelette carboné, glucoformateur et/ou cétogène, relie directement ce chapitre à la néoglucogenèse et à la cétogenèse déjà étudiées. Au-delà des 20 acides aminés protéinogènes, ce chapitre ouvre sur les molécules azotées non protéiques — créatine, bases puriques et pyrimidiques, hème — dont les anomalies de synthèse ou de dégradation (hyperammoniémies, phénylcétonurie, goutte, porphyries, ictères) constituent un ensemble de pathologies métaboliques fréquentes en pratique clinique, clôturant ainsi l'étude de la biochimie structurale et métabolique.