Métabolisme des lipides

Introduction

Le métabolisme des lipides complète celui des glucides dans la gestion de l'énergie : synthèse et dégradation des acides gras, production de corps cétoniques en période de jeûne, biosynthèse et élimination du cholestérol, transport plasmatique par les lipoprotéines. Sa maîtrise est indispensable à la compréhension de pathologies fréquentes : obésité, stéatose hépatique, diabète, dyslipidémies et athérosclérose. Nous étudierons successivement la synthèse des acides gras, leur catabolisme par β-oxydation et le métabolisme des corps cétoniques, puis le métabolisme du cholestérol et celui des lipoprotéines.

I. Synthèse des acides gras (lipogenèse)

• Voie cytoplasmique, mineure chez l'Homme mais activée par un régime hyperglucidique ou hyperprotéique. Sièges : foie, tissu adipeux, intestin. Précurseurs : acétyl-CoA, ATP, NADPH,H+ (issu de la voie des pentoses phosphates).
• Navette du citrate : l'acétyl-CoA mitochondrial est exporté sous forme de citrate (citrate synthase), puis reclivé dans le cytoplasme par la citrate lyase en acétyl-CoA et oxaloacétate.
• Réaction clé, irréversible : carboxylation de l'acétyl-CoA en malonyl-CoA par l'acétyl-CoA carboxylase (ACC), principal site de régulation.
• Complexe acide gras synthase (protéine multifonctionnelle, 7 activités enzymatiques, ACP = acyl-carrier protein) : allongement de la chaîne par unités de 2 carbones (hélice de Wakil : condensation, réduction, déshydratation, réduction — chaque réduction consommant 1 NADPH,H+), jusqu'à la libération de l'acide palmitique (C16) par la thioestérase.

Modifications post-synthèse et régulation

• Élongation : réticulum endoplasmique (donneur malonyl-CoA) ou mitochondrie (donneur acétyl-CoA, quasi-réversion de la β-oxydation).
• Désaturation : réticulum endoplasmique, acyl-CoA désaturases ; première double liaison toujours en position 9 — d'où le caractère indispensable des AGPI ω6 et ω3, dont les doubles liaisons sont au-delà du C9.
• Régulation de l'ACC : allostérique (citrate activateur, acyl-CoA inhibiteur) et hormonale (insuline active, glucagon inactive, via la forme déphosphorylée).
• Devenir des acides gras : triglycérides (réserve, transport en VLDL), phospholipides membranaires, eicosanoïdes.
• Anomalies : un excès d'apport glucidique, alcoolique ou protidique stimule la synthèse d'AG et favorise stéatose hépatique et pancréatite.

II. Catabolisme des acides gras : la β-oxydation

• Objectif : fournir de l'énergie en période de jeûne, à partir des acides gras mobilisés du tissu adipeux et transportés liés à l'albumine.

A. Étapes préliminaires

• Activation cytoplasmique de l'AG en acyl-CoA (réaction irréversible, coûte 2 ATP).
• Navette de la carnitine (3 enzymes) : carnitine acyl-transférase I (étape limitante, régulée), translocase, carnitine acyl-transférase II — permet le passage de l'acyl-CoA à travers la membrane mitochondriale interne, imperméable aux acyl-CoA à longue chaîne.

B. Les réactions de la β-oxydation (hélice de Lynen)

• Répétition de 4 réactions, chaque tour amputant l'acyl-CoA de 2 carbones sous forme d'acétyl-CoA : (1) déshydrogénation par l'acyl-CoA déshydrogénase (FAD → FADH2), (2) hydratation par l'énoyl-CoA hydratase, (3) déshydrogénation par la β**-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase** (NAD → NADH,H+), (4) thiolyse par la β**-cétothiolase**, libérant l'acétyl-CoA.
• Un acyl-CoA à n carbones est entièrement dégradé en n/2 acétyl-CoA après (n/2)-1 tours.
• AG à nombre impair de carbones : le dernier tour libère un acétyl-CoA et un propionyl-CoA, converti en succinyl-CoA (réaction anaplérotique du cycle de Krebs, coûte 1 ATP).
• AG insaturés : nécessitent une isomérase (double liaison cis-3) ou une réductase + isomérase (double liaison cis-4) pour rejoindre la voie normale, avec production d'1 FADH2 en moins par double liaison.

C. Bilan énergétique et régulation

• Exemple du palmitate (C16) : activation (-2 ATP), puis oxydation complète produisant 8 acétyl-CoA (80 ATP via le cycle de Krebs), 7 FADH2 (10,5 ATP) et 7 NADH,H+ (17,5 ATP), soit un bilan net de 106 ATP.
• Régulation de la carnitine acyl-transférase I : inhibée allostériquement par le malonyl-CoA (lien direct avec la lipogenèse) ; l'insuline (via activation de l'ACC, donc production de malonyl-CoA) inhibe la β-oxydation, le glucagon la lève — régulation réciproque et coordonnée avec la synthèse des AG.
• Déficit en MCAD (medium-chain acyl-CoA déshydrogénase) : incapacité d'oxyder les AG de 6 à 12 C, fréquente en Europe du Nord et aux USA ; tableau néonatal (vomissements, coma), traité par régime pauvre en AG et riche en glucides.

III. Métabolisme des corps cétoniques

• Devenir de l'acétyl-CoA issu de la β-oxydation : en présence d'oxaloacétate suffisant, oxydation complète dans le cycle de Krebs (« les lipides brûlent au feu des glucides ») ; en cas d'insuffisance d'oxaloacétate (jeûne, diabète décompensé), formation de corps cétoniques.
• Trois corps cétoniques, tous dérivés de l'acétyl-CoA, petites molécules hydrosolubles diffusant librement : acétoacétate, β**-hydroxybutyrate** et acétone.

A. Cétogenèse (synthèse)

• Voie exclusivement hépatique, mitochondriale. Condensation de 3 acétyl-CoA (thiolase, puis HMG-CoA synthase) en HMG-CoA, clivé par l'HMG-CoA lyase en acétoacétate, exporté vers les tissus extra-hépatiques.
• L'acétoacétate est soit décarboxylé en acétone (éliminée par voie pulmonaire — haleine cétonique du jeûne), soit réduit en β**-hydroxybutyrate** (β-HBDH, NADH,H+).

B. Cétolyse (catabolisme)

• Voie mitochondriale des tissus extra-hépatiques (myocarde, muscle, cerveau, cortex rénal), activée quand l'apport glucidique cellulaire est insuffisant. Le foie ne peut pas utiliser les corps cétoniques (absence de β-cétoacyl-CoA transférase) ; les hématies, dépourvues de mitochondries, restent dépendantes du glucose.
• 3 réactions : oxydation du β-hydroxybutyrate en acétoacétate, activation en acétoacétyl-CoA (via le succinyl-CoA), thiolyse en 2 acétyl-CoA rejoignant le cycle de Krebs.

IV. Métabolisme du cholestérol

• Besoin quotidien ≈ 1 g, d'origine exogène (1/3, alimentation animale) et endogène (2/3, biosynthèse dans toutes les cellules, notamment le foie).

A. Synthèse du cholestérol

• Voie cytoplasmique et microsomale, substrats acétyl-CoA, NADPH,H+ et ATP, en 4 séquences : (1) condensation de 3 acétyl-CoA en mévalonate (C6), via l'HMG-CoA réductase, enzyme régulatrice ; (2) activation du mévalonate en isoprènes actifs (C5) ; (3) condensation de 6 isoprènes en squalène (C30) ; (4) cyclisation du squalène en lanostérol, puis transformation en 7-déhydrocholestérol puis en cholestérol (C27).

• Bilan : 18 acétyl-CoA + 18 ATP + 14 NADPH,H+ + O2 → cholestérol + 9 CO2.

B. Régulation

• HMG-CoA réductase, enzyme clé : régulation covalente (forme déphosphorylée active — insuline ; forme phosphorylée inactive — glucagon) et allostérique (inhibition par le mévalonate et le cholestérol lui-même — rétrocontrôle).

C. Devenir du cholestérol

• Estérification (stockage) ; acides biliaires (24 C) — primaires (cholique, chénodésoxycholique, synthétisés au foie via la cholestérol-7α-hydroxylase, enzyme régulatrice) devenant secondaires (désoxycholique, lithocholique) sous l'action des bactéries coliques, conjugués à la glycine ou à la taurine en sels biliaires, recyclés à 95 % par le cycle entéro-hépatique ; hormones stéroïdes (gonades, surrénales) ; vitamine D (synthèse cutanée à partir du 7-déhydrocholestérol sous UV, puis hydroxylations hépatique C25 et rénale C1).
• Hypercholestérolémie : première cause de morbi-mortalité par athérosclérose (AVC ischémique, infarctus du myocarde, artérite des membres inférieurs). Traitement de référence : les statines, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.

V. Métabolisme des lipoprotéines

A. Digestion et absorption des lipides alimentaires

• Lipase gastrique (liquéfaction), puis dans l'intestin : émulsion par la bile, hydrolyse par les lipases (triglycérides, phospholipides) et les estérases (esters de cholestérol). Les AG à longue chaîne sont réestérifiés en triglycérides et transportés par les lipoprotéines ; les AG libres à chaîne courte diffusent directement.

B. Structure et classification des lipoprotéines

• Structure commune : noyau hydrophobe (cholestérol estérifié, triglycérides), couche périphérique amphiphile (phospholipides, cholestérol libre, apoprotéines).
• Apoprotéines (nomenclature A à E) : rôle structural, activation enzymatique (ApoCII active la LPL, ApoA-I active la LCAT) et reconnaissance par les récepteurs cellulaires (ApoB-100 et ApoE = ligands du récepteur LDL).
• Classification par densité croissante : chylomicrons, VLDL, IDL, LDL, HDL (classification alternative par migration électrophorétique : α, pré-β, β-lipoprotéines).

C. Les trois voies du métabolisme des lipoprotéines

• Voie exogène (chylomicrons) : transport des lipides alimentaires de l'intestin vers les tissus périphériques (LPL vasculaire), puis retour au foie sous forme de résidus (remnants).
• Voie endogène (VLDL → IDL → LDL) : les VLDL hépatiques, riches en triglycérides, sont remodelées par les lipases en IDL puis en LDL, riches en cholestérol estérifié, qui apportent le cholestérol aux tissus périphériques via le récepteur LDL (LDLR). Un temps de résidence plasmatique prolongé du LDL favorise sa captation par les récepteurs éboueurs et l'accumulation pariétale de cholestérol — mécanisme central de l'athérosclérose.
• Voie reverse (HDL) : retour du cholestérol des tissus périphériques vers le foie, via l'efflux par les transporteurs ABC-A1, l'estérification par la LCAT, et l'échange de lipides via la CETP avec les VLDL/LDL.

Conclusion

La synthèse et la dégradation des acides gras sont deux voies cytoplasmique et mitochondriale finement régulées de façon réciproque par le couple malonyl-CoA/carnitine acyl-transférase I, sous contrôle de l'insuline et du glucagon. En période de jeûne ou de carence en oxaloacétate, l'acétyl-CoA issu de la β-oxydation est détourné vers la cétogenèse hépatique, fournissant aux tissus extra-hépatiques un substrat énergétique alternatif au glucose. Le cholestérol, synthétisé à partir de l'acétyl-CoA via l'HMG-CoA réductase, est à la fois un constituant membranaire et le précurseur des acides biliaires, des hormones stéroïdes et de la vitamine D. Son transport plasmatique par les lipoprotéines (chylomicrons, VLDL/IDL/LDL, HDL) conditionne directement le risque d'athérosclérose, faisant de ce chapitre un pilier de la prévention cardiovasculaire.