Les immunoglobulines

Introduction

Les immunoglobulines (Ig) sont les effecteurs de l'immunité humorale : glycoprotéines douées d'activité anticorps (Ac), sécrétées par les plasmocytes. On distingue 5 classes : IgG, IgA, IgM, IgE, IgD. Sous forme membranaire, l'Ig constitue le BCR (récepteur des lymphocytes B, reconnaissance de l'antigène) ; sous forme libre (sang, lymphe, sécrétions), elle constitue l'anticorps circulant.

I. Structure de base des immunoglobulines

• L'Ig est formée de 4 chaînes polypeptidiques, identiques deux à deux : 2 chaînes lourdes (H, Heavy, 50 000-70 000 Da) et 2 chaînes légères (L, Light, 25 000 Da), reliées par des ponts disulfures intercaténaires.
• 5 types de chaînes lourdes (γ, α, μ, δ, ε) définissent les 5 classes (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE). 2 types de chaînes légères : kappa (60 %) et lambda (40 %).
• Les Ig circulantes possèdent une courte séquence hydrophile terminale leur permettant de circuler librement, contrairement aux Ig membranaires qui comportent une portion transmembranaire et intracytoplasmique.

II. Structure des chaînes

• Chaque chaîne comporte plusieurs domaines (boucles d'environ 110 acides aminés stabilisées par un pont disulfure), de 2 types : variable (V) et constant (C). La chaîne légère possède 1 domaine VL + 1 domaine CL ; la chaîne lourde possède 1 domaine VH + 3 ou 4 domaines constants (CH1, CH2, CH3, CH4).
• Les domaines variables contiennent 3 régions hypervariables (CDR, Complementarity Determining Region), formant le site de liaison à l'antigène (paratope). La valence est le nombre de sites de liaison à l'antigène portés par une molécule d'Ig.

• Fragmentation enzymatique : la papaïne clive l'Ig en 2 fragments Fab (VL-CL-VH-CH1, fonction de reconnaissance) et 1 fragment Fc (CH2-CH3, fonctions effectrices) ; la pepsine clive sous les ponts S-S reliant les chaînes lourdes, donnant un fragment F(ab')2 (plus grand que 2 Fab) et des peptides Fc dégradés.

III. Structure spécifique des 5 classes

IV. Génétique des immunoglobulines

• Chaque Ig est codée par des familles multigéniques (4 types de segments : V-variable, D-diversité, J-jonction, C-constant). La chaîne légère est codée par un réarrangement V-J-C ; la chaîne lourde par V-D-J-C. Cette combinatoire, avec un nombre illimité d'antigènes reconnaissables (jusqu'à 10¹⁰ anticorps différents), fonde la diversité du répertoire immunitaire.
• Réarrangement génique (maturation du LB) : élimination des séquences non codantes et rapprochement des séquences codantes, sous l'action des recombinases RAG1/RAG2, ne conservant qu'un seul gène par famille — aboutissant à une Ig d'une seule spécificité par lymphocyte B.
• Commutation de classe (isotypique) : l'unité VDJ déjà réarrangée de la chaîne lourde peut s'unir à un segment constant différent de Cμ (Cγ, Cα ou Cε), permettant à un même lymphocyte B de produire successivement IgM puis IgG, IgA ou IgE de même spécificité antigénique.

V. Synthèse chronologique des immunoglobulines

• Réponse primaire (1er contact antigénique) : latence puis production d'IgM principalement. Réponse secondaire (contact ultérieur) : réponse plus rapide et plus intense, dominée par des IgG de plus forte affinité (mémoire immunologique).
• Chez le fœtus et le nouveau-né : les IgG maternelles transmises par voie placentaire déclinent progressivement après la naissance tandis que la synthèse propre du nourrisson (IgM d'abord, puis IgG, IgA/IgE/IgD) s'installe progressivement, le taux adulte n'étant atteint que vers 2-3 ans selon les classes.

VI. Fonctions des immunoglobulines

1. Fonctions assurées par le fragment Fab

• Reconnaissance de l'antigène : le BCR (Ig membranaire associée à CD79a/b, CD19, CD21, CD81) transmet le signal d'activation au lymphocyte B. Les Ig sécrétées, via leur Fab, se fixent à l'antigène (formation d'un complexe immun circulant) et neutralisent virus et toxines.

2. Fonctions effectrices assurées par le fragment Fc

• Opsonisation : le récepteur Fc (FcR) des cellules phagocytaires capte le complexe Ig-Ag, facilitant son internalisation et sa destruction. Activation du complément : le complexe Ag-Ac active la voie classique, aboutissant au complexe d'attaque membranaire (CAM) et à la lyse cellulaire. ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps) : les cellules NK (récepteur FcγR/CD16) reconnaissent le complexe IgG-Ag d'une cellule cible et la détruisent. Dégranulation des mastocytes/basophiles : le pontage de 2 IgE fixées à l'antigène sur leur FcεR entraîne la dégranulation (histamine, etc.).

VII. Exploration et pathologies des immunoglobulines

• Dosage pondéral : néphélémétrie, technique de Mancini. Exploration qualitative : électrophorèse, immunoélectrophorèse, immunofixation.
• Pathologies : déficits congénitaux (agammaglobulinémie liée à l'X, maladie de Bruton) ou acquis (toxiques, médicamenteux) ; syndromes immunoprolifératifs (gammapathies monoclonales : myélome multiple, maladie de Waldenström) ; maladies auto-immunes (auto-anticorps dirigés contre le soi : lupus, polyarthrite rhumatoïde).

VIII. Utilisation des anticorps monoclonaux

• Technique des hybridomes : fusion d'un lymphocyte B activé (producteur d'un anticorps spécifique) avec une cellule myélomateuse (immortelle), donnant un hybridome cultivable indéfiniment, sécrétant un anticorps monoclonal.
• Applications : diagnostic in vitro (typage HLA, antigènes tumoraux), traitement des lymphomes et maladies auto-immunes (anti-CD20, anti-TNF), traitement de certains cancers (anticorps monoclonaux anti-antigènes tumoraux).

Conclusion

Les immunoglobulines, molécules à la structure modulaire remarquable (chaînes lourdes/légères, domaines variables/constants, fragments Fab/Fc), assurent à la fois la reconnaissance spécifique de l'antigène et le déclenchement de multiples fonctions effectrices (opsonisation, activation du complément, ADCC, dégranulation). Leur diversité quasi illimitée repose sur un mécanisme génétique unique de réarrangement combinatoire, tandis que leur synthèse chronologique différenciée (IgM puis IgG) sous-tend la mémoire immunologique. La compréhension de cette structure a permis le développement des anticorps monoclonaux, devenus des outils diagnostiques et thérapeutiques majeurs en médecine moderne.