Récepteurs immunologiques, CMH et molécules HLA

Introduction

Toute cellule doit percevoir les changements de son environnement et y répondre : ce rôle est assuré par des récepteurs (Rc) de surface reconnaissant des molécules appelées ligands. En immunologie, on distingue les récepteurs de l'immunité innée, reconnaissant des structures communes à des groupes de pathogènes (PRR), des récepteurs de l'immunité adaptative (BCR, TCR), reconnaissant des structures spécifiques d'un pathogène (épitope).

I. Récepteurs de l'immunité innée : les PRR

Les PRR (Pattern Recognition Receptors) comprennent notamment les TLR (Toll Like Receptors), les récepteurs NOD, les récepteurs scavenger (CD204), les récepteurs de type lectine (CD206) et les récepteurs du complément (CR1, CR3, CR4, CD88).

• 11 TLR identifiés chez l'homme (TLR1 à TLR11), exprimés par les cellules immunitaires (macrophages, cellules dendritiques, NK, granulocytes, LB) et non immunitaires (fibroblastes, cellules épithéliales). Localisation : membranaire (TLR1, 2, 4, 5, 6, 11 — reconnaissent les motifs de surface) ou endosomale (TLR3, 7, 8, 9/10 — reconnaissent les constituants internes dégradés).
• Ligands des TLR : PAMP (Pattern Associated Molecular Pathogen — composants pariétaux du pathogène, absents chez l'hôte, communs à plusieurs espèces, indispensables à leur survie) et DAMP (Damage-Associated Molecular Patterns — molécules endogènes libérées par les cellules lésées/mourantes).

• Structure : partie extracellulaire riche en leucine (LRR, reconnaissance du ligand), partie transmembranaire, partie cytoplasmique C-terminale (domaine TIR, transduction du signal). La liaison TLR-PAMP/DAMP entraîne la transcription de gènes de l'immunité innée et adaptative (cytokines, capture et présentation de l'antigène, migration vers les ganglions).

II. Le récepteur B de l'antigène : le BCR

• Récepteur spécifique de l'antigène à la surface du LB, exprimé au cours de la maturation médullaire (sélection négative). Formé d'une immunoglobuline de membrane (IgM ou IgD) associée à l'hétérodimère CD79a-CD79b (Igα-Igβ), porteur du motif ITAM de transduction du signal. Corécepteurs : CD19, CD21, CD81.
• Le BCR n'est pas codé par un seul gène : ses segments géniques (familles multigéniques) subissent un réarrangement génique, générant un répertoire diversifié capable de reconnaître un nombre quasi illimité d'antigènes.
• Fonction : reconnaissance et liaison de l'antigène par l'IgM/IgD, renforcée par les corécepteurs, transmission du signal par Igα-Igβ, déclenchant la prolifération et la différenciation du lymphocyte B.

III. Le récepteur T de l'antigène : le TCR

• Molécule membranaire du LT, associée à la molécule CD3 pour former le complexe TCR-CD3 (immunorécepteur du LT). Le TCR est un hétérodimère : chaîne αβ (≈ 95 % des LT) ou chaîne γδ (≈ 5 %). Chaque chaîne comporte une région extracellulaire (domaine variable avec CDR, domaine constant), transmembranaire et cytoplasmique.
• CD3 est constitué de 3 dimères (δε, γε, ζζ), porteurs du motif ITAM. Fonctions : le TCR assure la reconnaissance du complexe peptide-HLA ; CD3 assure l'assemblage, le transport, la stabilité du TCR et la transduction du signal, activant la prolifération et la différenciation du LT.
• Corécepteurs du TCR : CD4 (LT auxiliaires/Th, se lie au HLA de classe II) et CD8 (LT cytotoxiques/Tc, se lie au HLA de classe I). Comme pour le BCR, les gènes du TCR subissent un réarrangement génique générant un répertoire diversifié.

IV. Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH)

Le CMH (complexe = polymorphisme ; majeur = rapidité du rejet qu'il induit ; histocompatibilité = compatibilité tissulaire) code pour des glycoprotéines membranaires, les molécules HLA (Human Leucocyte Antigen), dont la fonction est la présentation des peptides antigéniques. Implications majeures : transplantation d'organes et prédisposition à de nombreuses maladies.

1. Organisation chromosomique

• Gènes polygéniques situés sur le bras court du chromosome 6, répartis en 3 régions : classe I (A, B, C classiques ; E, F, G non classiques — expression ubiquitaire sur toutes les cellules nucléées), classe II (DR, DQ, DP classiques ; DM, DO non classiques — expression restreinte aux cellules dendritiques, macrophages, LB), classe III (gènes non HLA : TNF, protéines de choc thermique, fractions du complément).

2. Propriétés du CMH

• Transmission en haplotypes : chaque enfant hérite d'un haplotype paternel et d'un haplotype maternel. Compatibilité intrafamiliale : identité totale (25 % des fratries), semi-identité (50 %), non-identité (25 %). Codominance : coexpression des molécules des 2 haplotypes (phénotype HLA). Polymorphisme : très grand nombre d'allèles par locus (> 20 000 pour la classe I, > 7000 pour la classe II), assurant la diversité immunitaire.

3. Structure et synthèse des molécules HLA

4. Fonctions physiologiques des molécules HLA

• Présentation antigénique : HLA classe I présente aux LT CD8 les peptides issus de protéines endogènes ou de pathogènes intracellulaires ; HLA classe II présente aux LT CD4 les peptides issus de protéines exogènes (via les cellules présentatrices d'antigène).
• Rôle dans la sélection thymique : sélection positive (survie des clones dont le TCR interagit avec les molécules HLA) et sélection négative (élimination des clones autoréactifs).
• Régulation de la cytotoxicité des cellules NK : une cellule saine exprimant HLA I active le récepteur inhibiteur (RI) des NK, bloquant la lyse. Une cellule infectée ou tumorale, ayant perdu l'expression du HLA I, échappe à l'inhibition et déclenche la lyse via les récepteurs activateurs (RA).

V. Applications et exploration des molécules HLA

• Transplantation : compatibilité recherchée sur HLA-A, B, DR pour la transplantation rénale ; sur HLA-A, B, C, DR, DQ, DP pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques. Association HLA-maladies : classe I (spondylarthrite ankylosante et HLA-B27), classe II (polyarthrite rhumatoïde et l'allèle DRB1 04). Transfusion : risque d'immunisation anti-HLA en cas de produits non déleucocytés. Médecine légale : recherche de paternité (une non-identité HLA exclut la paternité).
• Méthodes d'exploration : méthodes sérologiques (microlymphocytotoxicité complément-dépendante) et méthodes de biologie moléculaire (PCR) pour le typage HLA.

Conclusion

Les récepteurs de l'immunité innée (PRR/TLR) et les récepteurs spécifiques de l'antigène (BCR, TCR) constituent les points d'entrée moléculaires de toute réponse immunitaire, tandis que le complexe majeur d'histocompatibilité, par ses molécules HLA hautement polymorphes, conditionne la présentation antigénique et façonne le répertoire lymphocytaire T dès la vie thymique. La compréhension de ce système est indispensable non seulement à la physiologie de la réponse immune, mais aussi à des applications cliniques majeures : transplantation, susceptibilité génétique aux maladies, médecine transfusionnelle et médecine légale. Le chapitre suivant aborde les cytokines, molécules de communication essentielles entre les cellules du système immunitaire.