L'immunité adaptative

Introduction

La réponse immunitaire adaptative (spécifique ou acquise) assure une protection tardive mais hautement spécifique, reposant sur la diversité des récepteurs antigéniques (TCR, BCR) et sur la constitution d'une mémoire immunitaire. Elle comporte 2 volets complémentaires : la réponse à médiation cellulaire (lymphocytes T) et la réponse humorale (lymphocytes B, anticorps).

I. Réponse immunitaire cellulaire T

• Exercée par les lymphocytes T helper (Th, CD4+) et cytotoxiques (Tc, CD8+). Les LT ne reconnaissent l'antigène que sous forme apprêtée et présentée par les molécules HLA. Leur activation nécessite 4 signaux successifs.

1. Acteurs de l'immunité cellulaire T

• Cellules cibles : cellules nucléées de l'organisme, porteuses du HLA de classe I. Cellules présentatrices d'antigène (CPA) : porteuses du HLA de classe II ; les CPA professionnelles sont les cellules dendritiques, les macrophages et les lymphocytes B. Molécules impliquées : complexe TCR-CD3, CD4/CD8, et molécules de costimulation (CD40-CD40L, B7-CD28).

2. Apprêtement de l'antigène

• 3 étapes : dégradation de l'antigène en peptides, liaison peptide-HLA, expression du complexe peptide-HLA en surface. 2 voies selon l'origine de l'antigène : voie cytosolique (antigènes endogènes ou intracellulaires — virus, bactéries intracellulaires — présentés par HLA de classe I aux Tc/CD8) ; voie endocytaire (antigènes exogènes extracellulaires, présentés par HLA de classe II des CPA aux Th/CD4).

3. Réponse médiée par le lymphocyte Th (CD4)

• Activation en 4 signaux, au niveau des organes lymphoïdes secondaires : signal 1 (peptide-CMH II de la CPA / TCR-CD3 du Th), signal 2 (costimulation CD40-B7 de la CPA / CD40L-CD28 du Th), signaux 1+2 induisant la transcription du gène de l'IL2 ; signal 3 (fixation de l'IL2 sur son récepteur, passage G1→S) ; signal 4 (synthèse d'acides nucléiques, passage en mitose).
• Différenciation en 4 populations selon l'environnement cytokinique :

• Une partie des Th différenciés devient des Th mémoires (phase G0, longue durée de vie).

4. Réponse médiée par le lymphocyte Tc (CD8)

• Activation par les mêmes 4 signaux que le Th (signal 1 : peptide-CMH I de la cellule cible / TCR-CD3 du Tc), aboutissant à un Tc fonctionnel cytotoxique et à des Tc mémoires.
• Mécanisme de mort de la cellule cible : formation d'un conjugué Tc-cellule cible (TCR-CD3/peptide-HLA I), puis attaque membranaire par 2 voies : perforines/granzymes (la perforine forme un pore membranaire par lequel pénètrent les granzymes) et voie Fas/FasL, aboutissant à l'activation de la cascade des caspases et à l'apoptose de la cellule cible.
• Fonctions du Tc : reconnaissance et destruction des cellules du soi altérées, des cellules infectées par un virus, et des cellules tumorales.

II. Réponse immunitaire humorale

• Résulte de l'interaction du BCR avec l'antigène, nécessite l'activation et la différenciation du LB en plasmocyte, aboutissant à la sécrétion d'immunoglobulines (anticorps), dont les rôles sont : neutralisation des virus et toxines, cytotoxicité anticorps-dépendante (ADCC), activation du complément, dégranulation des mastocytes et PNB.

1. Acteurs de l'immunité humorale

• Le LB naît et mûrit dans la moelle osseuse puis migre vers les organes lymphoïdes secondaires. Marqueurs : CD19, CD20, CD21, CD22, CD40, HLA classe I et II. Le BCR (immunoglobuline membranaire) transduit le signal via le motif ITAM des chaînes Igα/Igβ (CD79a/CD79b). Corécepteurs : CD19-CD21-CD81.

• Types d'antigènes : thymo-dépendants (TD) — protéines solubles peu répétitives, nécessitant l'aide du lymphocyte T helper ; thymo-indépendants (TI) — type 1 = mitogènes activateurs polyclonaux reconnus par les TLR du LB (ex. LPS des bacilles Gram négatif), type 2 = polyosides à motifs répétitifs pontant plusieurs BCR (ex. flagelline bactérienne) ; les 2 types activent le LB sans aide du LT helper.

2. Activation des lymphocytes B

• Réponse thymo-indépendante (TI) : signal 1 seul (interaction BCR-Ag) suffit à activer, proliférer et différencier le LB en plasmocyte sécréteur d'Ig.
• Réponse thymo-dépendante (TD), la plus fréquente : le signal 1 seul est insuffisant, un signal 2 est requis. Le LB internalise l'antigène par endocytose, l'apprête et le présente par HLA de classe II (le LB se comporte alors comme une CPA) au TCR-CD3 du Th ; formation du conjugué B-Th avec costimulation CD40-CD40L et B7-CD28 ; le Th sécrète des cytokines (IL2, IL4, IL5) activant le LB, qui prolifère en un clone de cellules B de même spécificité antigénique.

3. Différenciation du lymphocyte B

• Au sein des structures folliculaires (cortex ganglionnaire, zone marginale de la rate) : LB activé → centroblaste (prolifération intense, grandes cellules, pas d'Ig membranaire, zone sombre) → centrocyte (pas de division, petites cellules, exprime l'Ig membranaire, zone claire, hypermutation somatique et sélection) → plasmoblaste → plasmocyte sécréteur d'IgM, ou LB mémoire.

• Commutation de classe (isotypique), influencée par les cytokines : IFNγ → IgG2a/IgG3 ; TGFβ → IgA/IgG2b ; IL4 → IgE/IgG1 ; IL2+IL4+IL5 → IgM.
• Fonctions du plasmocyte (sécrétion d'Ig) : neutralisation des virus/toxines, ADCC, activation du complément, opsonisation-phagocytose, dégranulation des PNB/PNE/mastocytes.

4. Types de réponses humorales

III. Exploration de l'immunité adaptative

• NFS (recherche de lymphocytose/lymphopénie), frottis sanguin et myélogramme, dosage des immunoglobulines, électrophorèse des protéines, immunophénotypage par cytométrie en flux (CD3, CD4/CD8, CD19 — identification des stades de maturation et comptage cellulaire), tests d'activation après stimulation antigénique.

Conclusion

L'immunité adaptative repose sur 2 bras complémentaires étroitement coopérants : la réponse cellulaire T (Th orchestrant et régulant la réponse, Tc éliminant directement les cellules infectées ou tumorales par apoptose) et la réponse humorale B (aboutissant à la sécrétion d'anticorps neutralisants et opsonisants). La spécificité, l'amplification et la mémoire de cette réponse en font le pilier de la protection à long terme contre les agents infectieux et la base rationnelle des stratégies vaccinales. La compréhension fine de ces étapes d'activation a ouvert la voie à de nombreuses thérapies ciblées, immunosuppressives ou immunostimulantes, en médecine moderne.