La radiobiologie

Introduction

Les effets biologiques des rayonnements ionisants résultent d'une chaîne de réactions déclenchées par leurs interactions avec les atomes de la matière vivante — pour l'essentiel des atomes de numéro atomique faible : carbone, oxygène, hydrogène, azote. Ce chapitre exploite directement les notions du chapitre précédent sur les interactions rayonnement-matière : c'est parce qu'un rayonnement transfère de l'énergie par excitation et ionisation qu'il peut endommager les molécules du vivant. Les dommages causés sont parfois considérables, malgré la faiblesse de l'énergie absorbée — et ces mêmes effets, nuisibles chez le sujet sain, sont mis à profit en radiothérapie pour détruire les cellules tumorales. Nous étudierons la dose absorbée, le mode d'action des rayonnements ionisants (effets directs et indirects, lésions moléculaires et cellulaires), puis les effets cellulaires et tissulaires, avec le concept central de radiosensibilité.

I. Notions de dose absorbée

• Dose absorbée D, en un point P : rapport de l'énergie dE effectivement absorbée dans un volume dV centré sur P, à la masse dm de ce volume : D = dE/dm. Unité SI : le GRAY (Gy) = J/kg. Ancienne unité : le rad, avec 1 Gy = 100 rad.
• Débit de dose absorbée : D' = D/dt (J·kg⁻¹·s⁻¹).
• Ordre de grandeur à retenir : une dose de 100 Gy en irradiation globale entraîne le décès en 2 jours.

II. Mode d'action des rayonnements ionisants

Les effets des RI résultent des dommages causés aux éléments indispensables à la vie cellulaire, expliqués par des effets physico-chimiques directs et indirects. On distingue les effets moléculaires (eau et ADN surtout), les effets cellulaires et les effets tissulaires.

A. Effet direct

• Excitation et/ou ionisation d'une molécule → réorganisation électronique → rupture de liaisons de covalence dans une zone de faiblesse → destruction de la molécule. Conséquence majeure si la molécule assure une fonction vitale (ADN).
• La molécule R−R' détruite donne deux fragments R° et R'°, chacun porteur d'un électron célibataire : ce sont des RADICAUX LIBRES, très réactifs.

B. Effet indirect — radiolyse de l'eau

• L'action indirecte a été mise en évidence dès 1901 par P. Curie. Une particule ionisante d'énergie suffisante arrache un électron à une molécule d'eau, créant une paire d'ions (e⁻, H₂O⁺), qui aboutit à la formation de RADICAUX LIBRES : HO° (hydroxyle, oxydant puissant), H° (réducteur), e⁻ aqueux.
• Devenir des radicaux libres — dépend de trois facteurs : la nature du rayonnement, la présence d'O₂, la présence de substances organiques.
• Nature du rayonnement : un TEL FORT (densité d'ionisation élevée, radicaux proches) favorise les recombinaisons H° + OH° → H₂O₂ (peroxyde d'hydrogène) et H° + H° → H₂.
• Présence d'O₂ : H° + O₂ → HO₂°, puis 2HO₂° → H₂O₂ + O₂. HO₂° et H₂O₂ sont des oxydants TRÈS PUISSANTS. L'oxygène AUGMENTE les effets d'une exposition, surtout si le TEL du RI est FAIBLE : c'est un RADIOSENSIBILISATEUR, exploité en radiobiologie et en radiothérapie.
• Présence de substances organiques : formation de peroxydes, radicaux oxydants toxiques pour les LIPIDES MEMBRANAIRES. Les groupements THIOL (R-SH) sont des donneurs de H°, donc des RADIOPROTECTEURS, réparateurs et fixateurs de dommages.

C. Lésions moléculaires au niveau de la cellule

• Lésions cytoplasmiques : les protéines lésées sont simplement INUTILISÉES.
• Lésions membranaires : dégradation des récepteurs, des systèmes de transport et des flux ioniques — nécessite des DOSES ÉLEVÉES.
• Lésions nucléaires : l'ADN est la CIBLE CRITIQUE des RI, radiosensible, car elle assure la division cellulaire, la synthèse protéique et la transmission de l'information génétique.

D. Effets sur l'ADN

• Exemple à retenir : une dose de 1 Gy à TEL faible crée en quelques minutes environ 1000 ruptures simple brin, 20 à 40 ruptures double brin et 750 lésions de bases/sucres.

E. Réparation des lésions d'ADN

• Action d'une simple LIGASE : pour une rupture monobrin simple et « propre ».
• Processus d'EXCISION-RESYNTHÈSE (4 étapes) : 1) reconnaissance de l'altération par l'ADN glycosylase ; 2) excision par une exonucléase ; 3) synthèse réparatrice par l'ADN polymérase ; 4) soudure par une ligase. Répare altérations de bases, pontages intrabrins, ruptures simple brin et certaines ruptures double brin.
• Processus SOS (« save our synthesis ») : intervient quand l'excision-resynthèse est impossible ou dépassée. Permet la survie cellulaire AU PRIX d'une MUTATION de l'ADN d'une cellule fille.
• Recombinaison post-réplicative : également mise en œuvre lors de la réplication.

F. Conséquences chromosomiques et géniques

• Cassure UNIQUE d'un chromosome : recollement avec restitution ad integrum, ou non-recollement → DÉLÉTION terminale (perte d'information génétique).
• Cassure DOUBLE : restitution ad integrum, délétion interstitielle, INVERSION (fragment tourné à 180°), ou formation d'anneau.
• Cassures de PLUSIEURS chromosomes : restitution, TRANSLOCATION réciproque, ou chromosome DICENTRIQUE.

• Changement du nombre de chromosomes : une irradiation pendant la division cellulaire peut être responsable d'une TRISOMIE 21.
• Altération génique : gain, perte ou substitution de bases SANS modification morphologique des chromosomes → mutation.

III. Effets cellulaires — la radiosensibilité intrinsèque

A. Le cycle cellulaire

B. Mort cellulaire radio-induite

• Mort IMMÉDIATE : nécessite des doses ÉNORMES (millier de Gy), sauf lymphocytes et ovocytes (quelques Gy). Nécrose cellulaire, arrêt des fonctions et cytolyse.
• Mort MITOTIQUE : perte IRRÉVERSIBLE de la capacité de prolifération, s'exprimant à la mitose ou après quelques mitoses efficaces. Caractéristiques : mort DIFFÉRÉE, phénomène STOCHASTIQUE, délai fonction de la vitesse de reproduction cellulaire (mort d'autant plus rapide que les mitoses sont rapprochées).
• Mutation-cancérisation : peuvent survenir QUELLE QUE SOIT LA DOSE, car toute lésion mal réparée peut devenir indélébile dans la descendance cellulaire.

C. Facteurs de radiosensibilité

• Loi de BERGONIÉ et TRIBONDEAU (1906) : « Plus une cellule est JEUNE, PEU DIFFÉRENCIÉE et à FORTE ACTIVITÉ MITOTIQUE, plus elle est radiosensible. »

• Facteurs liés à l'exposition : la dose (le FRACTIONNEMENT diminue l'efficacité), le débit de dose, l'EFFET OXYGÈNE (radiosensibilisation), l'environnement cellulaire (les cellules en sphéroïdes sont plus radio-résistantes que les cellules isolées, par coopération cellulaire).
• Efficacité biologique relative (EBR) : compare les effets de deux rayonnements différents. EBR₁·D₁ = EBR₂·D₂. Référence : rayonnement γ de 1 MeV ou X de 250 KeV, EBR = 1 (arbitrairement). EBR₁ = Dr / D₁, Dr étant la dose de référence pour un même effet.

IV. Effets tissulaires

A. Facteurs de radiosensibilité tissulaire

• Variété des cellules : les cellules souches, qui se reproduisent, sont très radiosensibles (durée de vie ≈ 2 jours pour l'épithélium intestinal, contre 10 ans pour les neurones).
• Interdépendance des tissus (nourricier, de soutien), fonctions assurées par le tissu atteint, et organisation tissulaire.
• Tissus COMPARTIMENTAUX à renouvellement rapide : contingent SOUCHE (très radiosensible) + contingent de MATURATION (radiosensibilité intermédiaire) + contingent FONCTIONNEL (radio-résistant, sauf lymphocytes et ovocytes). Exemples : moelle hématopoïétique, épithélium, tissu séminifère.
• Tissus NON COMPARTIMENTAUX à renouvellement LENT, à la demande (mitoses de cellules fonctionnelles). Exemples : tissu hépatique, tissu rénal.

B. Phénomène de repopulation

• Les lésions radio-induites stimulent la prolifération cellulaire pour compenser la perte et maintenir la population — principe exploité en radiothérapie. Les mitoses induites peuvent être abortives (avalanches de mitoses abortives).

C. Ordre de radiosensibilité tissulaire (décroissant)

• Tissu embryonnaire > tissu hématopoïétique > gonades > épiderme > muqueuse intestinale > tissu conjonctif > tissu musculaire > tissu nerveux.

Conclusion

Les rayonnements ionisants agissent sur la matière vivante par deux voies : un effet direct, par excitation-ionisation directe des molécules, et un effet indirect, majoritaire, via la radiolyse de l'eau et la production de radicaux libres (HO°, H°) dont l'action est amplifiée par l'oxygène, radiosensibilisateur. La cible critique est l'ADN : cassures simple et double brin, altérations de bases et de sucres, réparées par la ligase, l'excision-resynthèse ou, au prix d'une mutation, le système SOS — sinon à l'origine d'aberrations chromosomiques ou de mutations géniques. À l'échelle cellulaire, la radiosensibilité est maximale en phase M et minimale en phase S du cycle, et obéit à la loi de Bergonié et Tribondeau : plus une cellule est jeune et mitotiquement active, plus elle est radiosensible. À l'échelle tissulaire, l'ordre de radiosensibilité décroissant — tissu embryonnaire, hématopoïétique, gonades, épiderme, muqueuse intestinale, tissu conjonctif, musculaire, nerveux — et la distinction entre tissus compartimentaux et non compartimentaux conditionnent directement la tolérance des organes à l'irradiation. Ces mécanismes fondent la compréhension du chapitre suivant : la radiopathologie, où ces lésions cellulaires et tissulaires se traduisent en syndromes cliniques.