Métabolismes du fer, de la vitamine B12 et de la vitamine B9

Introduction

Le fer, la vitamine B12 (cobalamines) et la vitamine B9 (acide folique) sont des cofacteurs indispensables de l'érythropoïèse. La carence en fer est la 1re cause d'anémie hypochrome microcytaire ; les carences en B12/B9 sont responsables d'anémies macrocytaires mégaloblastiques.

I. Le métabolisme du fer

Le fer est un élément paradoxal : indispensable à la vie (transport de l'O2, respiration cellulaire, synthèse d'ADN et d'hème) mais toxique par sa capacité à catalyser la production de radicaux libres. Il existe sous 2 formes : ferreuse (Fe²⁺) et ferrique (Fe³⁺).

Répartition du fer dans l'organisme

• Fer total chez l'adulte : 4-5 g (femme 35 mg/kg, homme 50 mg/kg) ; 1 litre de sang contient 500 mg de fer.

Besoins, apports et pertes

• Besoins minimes (1-2 mg/j homme, 2-4 mg/j femme, augmentés en cas de menstruations/grossesse/allaitement/croissance). Apports plus importants (10-15 mg/j) : fer héminique (protéines animales) et non héminique (végétaux, œufs). Pertes minimes (~1 mg/j : urinaires, cutanées, digestives).
• Le métabolisme du fer est dominé par un recyclage permanent entre le système des phagocytes mononucléés et la moelle osseuse (~20 mg/j recyclés, couvrant les besoins de l'érythropoïèse) ; l'absorption digestive, quantitativement faible, est une étape clé du capital martial.

Absorption intestinale

• Concerne 10 à 20 % de la quantité ingérée, au niveau du duodénum et du jéjunum proximal, régulée par les réserves. Le fer héminique a une biodisponibilité supérieure au fer non héminique. Activateurs : acidité gastrique, vitamine C, acide citrique. Inhibiteurs : calcium, phytates, tanins, fibres, oxalates.
• Fer non héminique (Fe³⁺) : réduit en Fe²⁺ par la ferri-réductase Dcyt b au pôle apical de l'entérocyte, puis capté par le transporteur DMT1. Fer héminique (Fe²⁺) : capté par le transporteur HCP1, libéré par l'hème-oxygénase (HMOX1). Dans les deux cas, le fer intra-entérocytaire peut être stocké (ferritine) ou exporté vers le plasma via la ferroportine, oxydé en Fe³⁺ par l'héphaestine, puis capté par la transferrine.

Transport plasmatique

• Assuré par la transferrine (Tf), glycoprotéine hépatique à 2 sites de fixation pour le Fe³⁺, saturée physiologiquement à 30 %. Elle capte le fer des macrophages et le distribue à la moelle osseuse (synthèse d'Hb) et aux hépatocytes (réserve), via ses récepteurs TfR1 (toutes cellules, 70-80 % sur érythroblastes) et TfR2 (surtout hépatique).

Réserves

• Ferritine : protéine hydrosoluble (24 sous-unités, chaînes H et L), pouvant incorporer 4500 atomes de fer — réserve facilement mobilisable. Hémosidérine : forme non hydrosoluble et dégradée de ferritine, peu mobilisable, dans le système des phagocytes mononucléés (moelle, rate, foie).

Régulation de l'homéostasie ferrique

• Système IRE/IRP (régulation post-transcriptionnelle cellulaire) : en excès de fer, l'IRP se détache des IRE des ARNm, diminuant le TfR1 (moins d'entrée de fer) et augmentant la ferritine (stockage) ; en carence, l'inverse se produit.
• Hepcidine, synthétisée par le foie, inhibe l'absorption du fer en agissant sur la ferroportine (entérocyte et macrophage). Protéine HFE module l'expression de DMT1 et de la ferroportine selon les réserves ; sa mutation, associée à celle de l'hepcidine, cause l'hémochromatose.

Exploration et principales perturbations

• Fer circulant (transferrine, coefficient de saturation), fer de réserve (ferritine sérique), fer fonctionnel (hémogramme, VGM, TCMH, CCMH), récepteur soluble de la transferrine, coloration de Perls (sidéroblastes médullaires).
• Anémies hyposidérémiques : anémie ferriprive (+++), anémies des maladies chroniques/inflammatoires. Hémochromatoses (ferritinémie > 1000 µg/L) : secondaires (hémolyses chroniques, transfusions) ou constitutionnelles (mutation HFE).

II. Le métabolisme de la vitamine B12 (cobalamines)

Vitamine hydrosoluble de la famille des corrinoïdes (noyau corrine centré sur un atome de cobalt), rôle majeur dans la synthèse de l'ADN ; sa carence cause une anémie macrocytaire.

• Apports : uniquement d'origine animale (poissons, foie, viande), absente des végétaux — les végétariens stricts sont à risque de carence. Besoins : 2-3 µg/j, largement couverts.
• Absorption : libération gastrique (acidité, pepsine) puis liaison aux protéines R (haptocorrines) ; au jéjunum, séparation d'avec la protéine R et liaison au facteur intrinsèque (FI), glycoprotéine des cellules pariétales gastriques — étape indispensable ; au niveau de l'iléon distal, fixation du complexe B12-FI sur des récepteurs spécifiques et absorption par endocytose.

• Transport : par les transcobalamines (TC II : transport actif vers les cellules et le foie ; TC I et III : formes de stockage). Cycle entéro-hépatique avec réabsorption iléale (FI-dépendante). Réserves hépatiques importantes (5 mg, suffisantes pour 3-4 ans).

III. Le métabolisme de la vitamine B9 (folates)

• Les folates actifs sont les ptéroylpolyglutamates réduits, activés en dihydrofolates (DHF) puis tétrahydrofolates (THF) par la dihydrofolate réductase.
• Apports : végétaux (+++), céréales, jaune d'œuf — folates très labiles, détruits par la cuisson. Besoins : 180-200 µg/j, doublés en grossesse. Absorption au jéjunum proximal (clivage en monoglutamates, transformation en méthyl-THF). Transport par les récepteurs des folates (FR α, β, γ). Réserves hépatiques limitées (10-15 mg, épuisables en 3-4 mois — carence plus rapide qu'en B12).

IV. Rôles métaboliques communs de B9 et B12

• Coenzymes du transfert de radicaux monocarbonés : (1) synthèse de l'ADN (thymidylate, via méthylène-THF et méthylcobalamine) ; (2) synthèse de la méthionine (indispensable à la myéline, à partir de l'homocystéine, avec régénération du THF) ; (3) transformation du méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA (désoxyadénosylcobalamine, cycle de Krebs et synthèse de l'hème) ; (4) interconversion sérine-glycine, catabolisme de l'histidine, méthylation des amines biologiques.

V. Conséquences et exploration des carences en B9/B12

• Défaut de réplication de l'ADN, touchant les tissus à renouvellement rapide (moelle, peau, tube digestif) : au niveau médullaire, gigantisme cellulaire (mégaloblastes), asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique, avortement intramédullaire des érythroblastes.
• Spécifique à la carence en B12 : accumulation toxique d'homocystéine, élévation de l'acide méthylmalonique (complications neurologiques), atteinte génitale. La maladie de Biermer (carence en B12 par absence de FI) associe syndrome anémique, digestif et neurologique.

• Exploration indirecte : hémogramme (pancytopénie, anémie macrocytaire), réticulocytes (arégénérative), frottis (macrocytes, corps de Howell-Jolly, hypersegmentation des PNN), myélogramme (mégaloblastes). Exploration directe : dosages vitaminiques (B12 : 200-500 pg/mL ; B9 : 5-20 ng/mL).

Étiologies des carences

• B12 : malabsorption gastrique (Biermer, gastrectomie) ou iléale (Crohn, résection), carence d'apport (végétariens stricts). B9 : malabsorption intestinale, carence d'apport (dénutrition, grossesses rapprochées — risque de spina bifida), alcoolisme chronique, hyperconsommation (hémolyse chronique, cancer). Causes toxiques communes : chimiothérapies (5-FU, méthotrexate), certains médicaments.

Conclusion

Le fer, la vitamine B12 et la vitamine B9 sont des cofacteurs indispensables, mais fonctionnellement distincts, de l'érythropoïèse : le fer entre dans la synthèse de l'hème (anémies microcytaires en cas de carence), tandis que B12 et B9 sont nécessaires à la synthèse de l'ADN de toutes les cellules à renouvellement rapide (anémies macrocytaires mégaloblastiques en cas de carence). Leur absorption, complexe et finement régulée (fer : hepcidine/HFE ; B12 : facteur intrinsèque), explique la diversité des situations cliniques de carence. Cette base physiopathologique prépare l'étude des anémies et des hémolyses, objet du chapitre suivant.