Gammapathie monoclonale et myélome multiple

Introduction

Une immunoglobuline monoclonale (gammapathie monoclonale) est une anomalie biologique correspondant à la présence, dans le sang et/ou les urines, d'une population homogène d'immunoglobuline, témoin d'une prolifération clonale plasmocytaire ou lymphocytaire B. Sa découverte, de plus en plus fréquente avec l'âge, impose une enquête étiologique rigoureuse car elle n'est pas toujours synonyme de malignité.

L'intérêt de ce chapitre est double : connaître la démarche diagnostique et étiologique devant toute immunoglobuline monoclonale, dominée en fréquence par la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI), et savoir diagnostiquer précocement le myélome multiple, hémopathie maligne la plus fréquente parmi les gammapathies monoclonales malignes, dont les complications osseuses, rénales et infectieuses engagent le pronostic fonctionnel et vital. Nous étudierons successivement la démarche diagnostique devant une immunoglobuline monoclonale, ses étiologies (dont la GMSI), puis le myélome multiple : physiopathologie, diagnostic, complications et traitement.

I. Conduite à tenir devant une immunoglobuline monoclonale

A. Circonstances de découverte

• Bilan d'une pathologie connue (hémopathie, maladie dysimmunitaire) ; anomalies biologiques fortuites (VS accélérée, hyperprotidémie, insuffisance rénale, hypercalcémie, anémie arégénérative) ; signes cliniques évocateurs (altération de l'état général, douleurs/tuméfactions osseuses, syndrome tumoral, neuropathie périphérique) ; ou signes liés directement à l'immunoglobuline elle-même — syndrome d'hyperviscosité (surtout IgM : céphalées, acouphènes, troubles visuels, voire coma ; au fond d'œil, dilatation veineuse et hémorragies rétiniennes), activité anticorps (cytopénie auto-immune, neuropathie anti-MAG), ou dépôts tissulaires (cryoglobulinémie, amylose).

B. Diagnostic biologique en 2 étapes

• Étape 1 — détection d'un pic monoclonal par électrophorèse des protéines (EPP) sérique ou urinaire : le pic monoclonal est symétrique, à base étroite, migrant le plus souvent dans la zone gamma (parfois bêta pour les IgA/IgM) — à distinguer d'un pic large et asymétrique (hypergammaglobulinémie polyclonale). Une hypogammaglobulinémie isolée doit faire évoquer une gammapathie à chaînes légères.

• Étape 2 — typage par immunofixation (sang ou urine) : confirme la monoclonalité (une seule bande), type la chaîne lourde (IgG, IgA, IgM...) et la chaîne légère (kappa ou lambda).

• Examens complémentaires : dosage des chaînes légères libres sériques (rapport kappa/lambda normal = [0,26 ; 1,65], un rapport anormal signant une surproduction monoclonale) ; dosage pondéral des immunoglobulines ; recherche d'un composant monoclonal urinaire (protéinurie de Bence-Jones).

C. Diagnostic différentiel et démarche étiologique

• Hypergammaglobulinémie polyclonale : pas de pic (augmentation de tous les isotypes), témoin d'une réponse immunitaire humorale (infection, auto-immunité, néoplasie profonde, cirrhose) — immunofixation négative en cas de doute.
• Démarche : interrogatoire (âge, infections, maladie auto-immune connue, signes osseux/neurologiques), examen clinique (cutanéo-muqueux, spléno-ganglionnaire, ostéo-articulaire, neurologique), bilan de première intention (hémogramme, calcémie/albumine, fonction rénale, chaînes légères libres si non fait), puis selon l'isotype : myélogramme si non-IgM (recherche d'infiltration plasmocytaire) ou BOM si IgM (recherche d'infiltration lympho-plasmocytaire), et imagerie osseuse ou thoraco-abdomino-pelvienne selon le contexte.

D. Trois grands groupes étiologiques

• 1. Immunoglobulines réactionnelles transitoires : infections virales (VIH, hépatites, EBV, CMV), reconstitution post-greffe, maladies de système — ne nécessitent en général pas d'exploration complémentaire.
• 2. Immunoglobuline monoclonale maligne : hémopathies avec Ig non-IgM (myélome multiple — plasmocytose > 10 % — et amylose AL) ou avec Ig de type IgM (maladie de Waldenström, LLC, lymphomes non hodgkiniens).
• 3. Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI/MGUS) : étiologie la plus fréquente (50-60 % des cas), diagnostic d'élimination, incidence croissante avec l'âge, avec un risque de transformation en hémopathie maligne de 1 % par an, justifiant un suivi rigoureux et prolongé. Critères diagnostiques (forme non-IgM) : protéine monoclonale sérique < 30 g/l, plasmocytose médullaire < 10 %, absence de critères SLIM-CRAB. Le risque de transformation est plus élevé pour les isotypes IgA/IgM, un pic > 15 g/l ou un rapport kappa/lambda anormal — stratifiant le rythme de surveillance (6 mois puis annuel si faible risque ; 3 mois puis semestriel/annuel si risque intermédiaire/élevé).

II. Le myélome multiple

A. Définition et épidémiologie

• Hémopathie maligne lymphoïde B caractérisée par une prolifération plasmocytaire clonale (≥ 10 %) envahissant la moelle, sécrétant le plus souvent une immunoglobuline monoclonale complète ou incomplète. Hémopathie maligne la plus fréquente après les lymphomes, incidence 4-7/100 000/an, âge médian au diagnostic ≈ 70 ans (pathologie du sujet âgé, mais possible < 40 ans). Toujours précédé d'une phase de GMSI, avec un stade intermédiaire de myélome asymptomatique (« smouldering », risque de transformation 10 %/an, bien plus élevé que la GMSI).

B. Physiopathologie

• Anomalies cytogénétiques et moléculaires acquises (translocations t(4;14), t(11;14) ; anomalies de nombre chromosomique ; délétion 17p/TP53). Les conséquences cliniques classiques sont résumées par l'acronyme CRAB : Calcémie élevée (lyse osseuse par activation ostéoclastique), Rénale (tubulopathie par dépôt de chaînes légères), Anémie (envahissement médullaire répriment l'hématopoïèse normale), Bone/lyse osseuse. La sécrétion massive d'immunoglobuline monoclonale non fonctionnelle s'accompagne d'une répression des immunoglobulines polyclonales normales, expliquant le risque infectieux.

C. Diagnostic positif — le tableau classique des 3 syndromes

• Syndrome osseux (80 %) : douleurs osseuses diffuses de type inflammatoire (rachis, côtes, bassin), fractures pathologiques. Radiographies standards : lacunes « à l'emporte-pièce » (limites nettes, sans condensation ni réaction périostée), tassements vertébraux. Le scanner faible dose corps entier et l'IRM (recherche de compression médullaire) détectent des lésions non visibles sur les clichés standards ; le TEP-scanner recherche une atteinte extra-médullaire.
• Syndrome biochimique : VS très accélérée (souvent normale dans le myélome à chaînes légères), hyperprotidémie avec albuminémie normale ou basse, pic monoclonal à l'EPP (IgG 60 %, IgA 25 %), immunofixation confirmant l'isotype, protéinurie de Bence-Jones, dosage des chaînes légères libres (indispensable au diagnostic du myélome à chaînes légères).
• Syndrome hématologique : anémie normochrome normocytaire arégénérative (50 %), hématies en rouleaux au frottis, plasmocytes circulants rares (signe de mauvais pronostic). Le myélogramme est l'examen clé : plasmocytose ≥ 10 %, plasmocytes souvent dystrophiques, prélèvement pour cytogénétique (intérêt pronostique).
• Critères diagnostiques IMWG 2014 : plasmocytose médullaire dystrophique > 10 % (ou plasmocytome) associée à au moins un critère SLIM-CRAB : hypercalcémie, insuffisance rénale (clairance < 40 ml/min), anémie (Hb < 10 g/dl), lésion(s) osseuse(s) lytique(s), plasmocytose ≥ 60 %, rapport de chaînes légères > 100, ou ≥ 2 lésions focales à l'IRM > 5 mm.

D. Formes cliniques particulières

• Myélome à chaînes légères : sécrétion d'une seule chaîne légère, VS normale, protéinurie majeure, souvent absence de pic à l'EPP mais hypogammaglobulinémie — intérêt majeur du dosage des chaînes légères libres. Myélome non sécrétant, myélome asymptomatique (smouldering) sans critère SLIM-CRAB, leucémie à plasmocytes (plasmocytes circulants > 20 %, pronostic sombre), plasmocytome solitaire (localisation unique, traité par radiothérapie), syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, gammapathie, lésions cutanées, lésions osseuses condensantes).

III. Complications, pronostic et traitement du myélome

A. Complications

• Rénales (50 %, urgence) : néphropathie à cylindres myélomateux, aggravée par déshydratation/hypercalcémie/AINS. Compression médullaire : urgence neurochirurgicale et radiothérapique (IRM médullaire en urgence). Hypercalcémie majeure (urgence) : nausées, troubles digestifs, confusion pouvant aller jusqu'au coma, raccourcissement du QT. Infections (principale cause de décès, surtout pulmonaires). Complications thromboemboliques (hyperviscosité, immunomodulateurs). Amylose AL associée, pouvant toucher le cœur (pronostic redoutable).

B. Pronostic

• Score ISS (International Staging System) : fondé sur la β2-microglobuline et l'albuminémie (stade I : survie médiane 62 mois ; stade III : 29 mois). Score R-ISS (révisé) : intègre en plus la cytogénétique par FISH (anomalies de haut risque : del(17p), t(4;14), t(14;16)) et les LDH.

C. Traitement

• Traitement symptomatique (systématique) : antalgiques paliers I-III, biphosphonates (acide zolédronique, pour la maladie osseuse et l'hypercalcémie), traitement orthopédique des fractures/tassements, prophylaxie anti-infectieuse (vaccinations, antiviraux, IgIV si hypogammaglobulinémie symptomatique), prise en charge de la compression médullaire (chirurgie/radiothérapie) et thromboprophylaxie.
• Myélome asymptomatique : abstention thérapeutique, simple surveillance.
• Myélome symptomatique — le critère majeur du choix thérapeutique est l'éligibilité à l'intensification :

Patient éligible à la greffe (< 65-70 ans, peu de Patient non éligible comorbidités) Induction Inhibiteur du protéasome + immunomodulateur + Immunomodulateur + dexaméthasone ± dexaméthasone ± anti-CD38 (3-6 cycles) anti-CD38 (12 mois) Intensification Autogreffe de CSH (conditionnement par melphalan 200 — mg) Entretien Inhibiteur du protéasome ou ImiD jusqu'à progression ImiD et/ou anti-CD38 jusqu'à progression

• Classes thérapeutiques du myélome : chimiothérapie conventionnelle (melphalan, cyclophosphamide), corticoïdes (dexaméthasone), inhibiteurs du protéasome (bortezomib, carfilzomib), immunomodulateurs/IMiDs (thalidomide, lénalidomide, pomalidomide), anticorps monoclonal anti-CD38 (daratumumab). L'allogreffe reste rarement indiquée, au cas par cas.
• Évolution : maladie incurable, rechute inéluctable, mais survie médiane considérablement prolongée grâce aux avancées thérapeutiques (< 3 ans dans les années 1990 → 7-10 ans actuellement).

Conclusion

La découverte d'une immunoglobuline monoclonale, motif de consultation de plus en plus fréquent avec le vieillissement de la population, impose une démarche diagnostique rigoureuse en deux temps (détection par électrophorèse, typage par immunofixation) suivie d'une enquête étiologique méthodique, dominée en fréquence par la GMSI, diagnostic d'élimination nécessitant un suivi prolongé du fait de son risque de transformation. Le myélome multiple, hémopathie maligne la plus fréquente parmi les gammapathies malignes, reste incurable mais bénéficie d'avancées thérapeutiques majeures (inhibiteurs du protéasome, immunomodulateurs, anticorps anti-CD38) ayant considérablement prolongé la survie. Le chapitre suivant abordera les lymphomes malins, autre grande famille d'hémopathies lymphoïdes B et T.