Syndromes myéloprolifératifs chroniques

Introduction

Les syndromes myéloprolifératifs chroniques (SMP) sont des hémopathies clonales touchant une cellule souche ou un progéniteur myéloïde multipotent, responsables d'une hyperproduction d'une ou plusieurs lignées myéloïdes en l'absence de tout stimulus physiologique. Ils réalisent une moelle hypercellulaire à maturation conservée, pouvant se compliquer d'hémorragies, de thromboses et, plus rarement, d'une transformation en leucémie aiguë. L'intérêt de ce chapitre est de connaître les 4 entités physiopathologiques classiques des SMP — leucémie myéloïde chronique (LMC), polyglobulie de Vaquez (PV), thrombocytémie essentielle (TE) et myélofibrose primitive (MFP) — leurs mécanismes moléculaires communs (translocation BCR-ABL pour la LMC, mutations de JAK2/CALR/MPL pour les 3 autres), ainsi que leurs critères diagnostiques, complications et principes thérapeutiques respectifs. Nous étudierons successivement les caractéristiques communes des SMP, puis chacune des 4 entités : LMC, polyglobulie de Vaquez, thrombocytémie essentielle et myélofibrose primitive.

I. Caractéristiques communes des syndromes myéloprolifératifs

• Clinique commune : syndrome tumoral fréquent (splénomégalie +++, hépatomégalie).
• Biologie commune : hypercellularité sanguine et médullaire par prolifération d'une ou plusieurs lignées myéloïdes, avec maturation conservée des éléments (à la différence des leucémies aiguës). L'hémogramme oriente le diagnostic : prédominance de polynucléaires et cellules immatures → LMC ; prédominance de GR → polyglobulie de Vaquez ; prédominance de plaquettes → thrombocytémie essentielle ; fibrose et hématopoïèse extra-médullaire → myélofibrose primitive. Chaque orientation doit être confirmée par un examen spécifique (t(9;22) pour la LMC, mutation JAK2 pour les 3 autres).
• Classification OMS : distingue la LMC (BCR-ABL, chromosome Philadelphie positif) des SMP « Philadelphie-négatifs » classiques (polyglobulie de Vaquez, thrombocytémie essentielle, myélofibrose primitive), eux-mêmes portés par des mutations activatrices de la voie JAK2 (protéine à activité tyrosine kinase, transductrice des signaux de l'EPO, de la TPO et du G-CSF).

SMP Mutation JAK2 V617F Particularité Thrombocytémie ≈ 58 % Mutations CALR (23 %) et MPL (4 %) alternatives essentielle (hétérozygote) Polyglobulie de Vaquez ≈ 96 % (homozygote) Mutation JAK2 exon 12 dans les rares formes JAK2 V617F négatives Myélofibrose primitive ≈ 53 % Mutations CALR (33 %), MPL (7 %), forme triple-négative (7 %)

• Bilan diagnostique commun : hémogramme + frottis sanguin, myélogramme, biopsie ostéo-médullaire (BOM), caryotype médullaire (recherche t(9;22)), biologie moléculaire (BCR-ABL, JAK2, CALR, MPL), et selon le contexte dosage de l'érythropoïétine.

II. Leucémie myéloïde chronique (LMC)

A. Définition et physiopathologie

• SMP caractérisé par la prolifération du tissu myéloïde sans blocage de maturation, prédominant sur la lignée granulocytaire, et la présence constante de la protéine chimérique BCR-ABL, résultant de la translocation réciproque t(9;22) créant le chromosome de Philadelphie (chromosome 22 raccourci). La protéine BCR-ABL possède une activité tyrosine kinase constitutive, responsable de la prolifération cellulaire incontrôlée.

• Épidémiologie : incidence mondiale 0,87/100 000/an, âge médian 55 ans, légère prédominance masculine ; sans étiologie connue (facteurs favorisants : radiations ionisantes, benzène).

B. Diagnostic positif (phase chronique)

• Circonstances de découverte : fortuite (hyperleucocytose sur bilan systématique), signes fonctionnels (pesanteur de l'hypochondre gauche), plus rarement complication révélatrice (crise de goutte, thrombose, priapisme).
• Examen clinique : splénomégalie fréquente (parfois volumineuse, toute rate palpable est pathologique), pas d'adénopathie.
• Hémogramme : hyperleucocytose franche (médiane > 50 000/mm³) à prédominance de polynucléaires neutrophiles, anémie modérée inconstante, plaquettes normales ou augmentées.
• Frottis sanguin : myélémie harmonieuse, sans hiatus de maturation (myéloblastes → promyélocytes → myélocytes → métamyélocytes), blastes < 20 %, parfois basophilie/éosinophilie associée.
• Cytogénétique/biologie moléculaire : caryotype médullaire retrouvant le chromosome de Philadelphie dans 95 % des cas ; FISH (sensibilité 100 %) et PCR (identifie le sous-type moléculaire, quantifie le transcrit BCR-ABL — outil clé du suivi).

C. Formes cliniques et évolution

• LMC phase blastique (OMS 2022) : tableau de leucémie aiguë (AEG, syndrome tumoral, insuffisance médullaire), blastes ≥ 20 %, pronostic sombre. Sans traitement, la phase chronique évolue constamment vers ce stade et le décès ; sous inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), la survie est proche de celle de la population générale.
• Complications : hyperuricémie (goutte, lithiase rénale), complications de la splénomégalie (infarctus, rupture), complications thrombotiques (priapisme, Budd-Chiari), et acquisition de résistance aux ITK (mutations du domaine BCR-ABL, ex. T315I).
• Pronostic : scores de Sokal, EUTOS et ELTS (recommandé OMS 2022), fondés sur l'âge, la taille de la rate, le taux de plaquettes et de blastes circulants.

D. Traitement et suivi

• But : obtenir une rémission hématologique puis cytogénétique puis moléculaire, améliorer la survie. Traitement de référence : inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) par voie orale, qui bloquent l'activité kinase de BCR-ABL. Imatinib (1ère génération) en première intention (400 mg/j, 600 mg/j si haut risque), avec bonne tolérance ; nilotinib, dasatinib (2ème génération) et ponatinib (3ème génération, actif sur la mutation T315I) en alternative ou en cas de résistance. L'allogreffe de CSH reste le seul traitement curateur mais est réservée aux formes résistantes/en phase avancée chez le sujet jeune.
• Suivi : hémogramme, puis surveillance cytogénétique (disparition du chromosome Philadelphie) et moléculaire quantitative (BCR-ABL), cette dernière étant l'outil de suivi le plus sensible (réponse moléculaire majeure si BCR-ABL < 0,1 %).

III. Polyglobulie de Vaquez (PV)

A. Définition et physiopathologie

• SMP Philadelphie-négatif caractérisé par une prolifération clonale prédominant sur la lignée érythrocytaire, avec augmentation de la masse sanguine totale (Hb et hématocrite élevés). Beaucoup plus rare que les polyglobulies secondaires. 96 % des PV portent la mutation JAK2 V617F (à l'état homozygote), responsable d'une survie et prolifération non régulées des 3 lignées myéloïdes (panmyélose prédominant sur la lignée érythroblastique).

• Épidémiologie : incidence 1-2/100 000/an, âge médian 68 ans, prédominance masculine.

B. Diagnostic positif

• Circonstances de découverte : souvent fortuite ; signes fonctionnels d'hyperviscosité (céphalées, vertiges, acouphènes), prurit à l'eau chaude, crises érythromélalgiques des extrémités (picotements puis douleurs intenses, réversibles sous aspirine à faible dose) ; complications thrombotiques veineuses ou artérielles révélatrices.

• Examen clinique : érythrose faciale et des extrémités, splénomégalie palpable (1/3 des cas). Le diagnostic positif reste biologique.
• Hémogramme : Hb > 16,5 g/dl (homme) ou > 16 g/dl (femme) et/ou hématocrite > 49 %/48 %, sur 2 prélèvements séparés.
• Dosage de l'EPO sérique : diminuée ou subnormale dans la PV (élément clé du diagnostic différentiel avec une polyglobulie secondaire, où l'EPO est augmentée).
• Recherche de mutation JAK2 V617F (> 95 % des PV, mais non spécifique — également présente dans la TE et la MFP) et JAK2 exon 12 (formes JAK2 V617F-négatives). BOM : moelle riche, panmyélose prédominant sur la lignée érythroblastique.

C. Diagnostics différentiels

• Fausses polyglobulies (thalassémie, hémoconcentration/déshydratation) et polyglobulies secondaires par augmentation du taux d'EPO — hypoxie tissulaire (BPCO, cardiopathie cyanogène, tabagisme, altitude) ou sécrétion tumorale inappropriée (cancer du rein, hémangioblastome cérébelleux, hépatome).

D. Évolution, complications et traitement

• Évolution lente sur plusieurs années. Complications principales : thromboses (veineuses et artérielles, 1ère cause de décès), myélofibrose secondaire tardive (10-20 ans), transformation en leucémie aiguë (10 % à 10 ans).
• Traitement — but : maintenir l'hématocrite < 45 % pour réduire le risque thrombotique. Saignées (traitement de référence et de l'urgence), aspirine à faible dose chez tous les patients (sauf contre-indication), hydroxyurée en traitement de fond de 1ère ligne si facteur de mauvais pronostic (âge > 60 ans, antécédent de thrombose), interféron pégylé chez la femme enceinte, ruxolitinib (anti-JAK2) en 2ème ligne.

IV. Thrombocytémie essentielle (TE)

A. Définition et épidémiologie

• SMP Philadelphie-négatif caractérisé par une augmentation persistante des plaquettes > 450 000/mm³, diagnostic d'élimination. Le plus fréquent des SMP Philadelphie-négatifs (incidence 2,5/100 000/an), âge moyen 60 ans, discrète prédominance féminine. Bon pronostic global, transformation rare.

B. Diagnostic positif

• Circonstances de découverte : bilan systématique dans 2/3 des cas (patient asymptomatique) ; sinon manifestations thrombotiques (accidents ischémiques transitoires distaux — dont les crises érythromélalgiques, thromboses veineuses/artérielles constituées, indépendantes du chiffre plaquettaire) ou plus rarement hémorragiques (corrélées à une thrombocytose > 1,5 million/mm³, par thrombopathie acquise associée).

• Examen clinique : pauvre — splénomégalie modérée dans 50 % des cas.
• Hémogramme : plaquettes > 450 000/mm³ (souvent > 500 000), Hb normale, GB normaux ou modérément élevés.
• BOM : hyperplasie mégacaryocytaire isolée (grande taille, noyaux multilobés, en amas), sans panmyélose (à la différence de la PV) ni myélofibrose. Biologie moléculaire : JAK2 V617F (58 %), CALR (23 %), MPL (4 %).

C. Diagnostics différentiels, complications et traitement

• Thrombocytoses réactionnelles (syndrome inflammatoire, carence martiale, post-splénectomie, hémorragie) à éliminer en premier, puis les autres causes de thrombocytose primitive (LMC, PV masquée par carence martiale, MFP, syndrome 5q-).
• Complications : vasculaires (thrombotiques ++, hémorragiques si plaquettes > 1,5 M/mm³), et progression clonale (vers PV 5-7 %, vers myélofibrose 5-10 % à 8 ans, transformation en LAM rare 0,6-6 %).
• Traitement : antiagrégants (aspirine faible dose) en fonction du risque cardiovasculaire ; traitement de fond par hydroxyurée en 1ère intention si facteur de mauvais pronostic (âge > 60 ans, antécédent thrombotique, JAK2 muté), interféron pégylé chez la femme enceinte/sujet jeune, anagrélide en dernière intention.

V. Myélofibrose primitive (MFP)

A. Définition et physiopathologie

• SMP Philadelphie-négatif caractérisé par une prolifération myéloïde prédominant sur les lignées mégacaryocytaire et granulocytaire, associée à une fibrose médullaire et une hématopoïèse extra-médullaire (métaplasie myéloïde splénique). La plus grave et la plus rare des 3 SMP Phi-négatifs classiques (incidence 3-7/million/an) ; peut être primitive ou secondaire à une PV/TE évoluée. La fibrose résulte de la sécrétion de facteurs fibrosants (PDGF, TGF-β) par les mégacaryocytes dystrophiques, activant les fibroblastes médullaires.

B. Diagnostic positif

• Circonstances de découverte : signes généraux insidieux (asthénie, amaigrissement, sueurs nocturnes), pesanteur de l'hypochondre gauche (splénomégalie souvent très volumineuse et quasi constante), syndrome anémique ou hémorragique.
• Frottis sanguin : anémie normochrome normocytaire arégénérative avec dacryocytes (GR en larme), érythromyélémie (érythroblastes circulants, témoins de l'hématopoïèse extra-médullaire), anisocytose/poïkilocytose, myélémie, macroplaquettes.
• BOM — indispensable au diagnostic (le myélogramme échoue souvent par fibrose) : prolifération mégacaryocytaire dystrophique et fibrose graduée en 3 grades (réticulinique éparse → dense/collagène → ostéomyélosclérose).
• Biologie moléculaire : JAK2 V617F (53 %), CALR (33 %), MPL (7 %), forme triple-négative (7 %, séquençage NGS).

C. Évolution, pronostic et traitement

• Évolution lente, chronique et insidieuse, espérance de vie la plus faible des 3 SMP Phi-négatifs (5 à 10 ans). Complications : pancytopénie majeure, aggravation majeure du syndrome tumoral (hépatosplénomégalie, hypertension portale), transformation en leucémie aiguë (10 %). Scores pronostiques (ex. DIPSS) orientant l'indication thérapeutique.
• Traitement : abstention dans les formes peu symptomatiques du sujet âgé ; traitement symptomatique (transfusions, EPO) ; traitement de fond (hydroxyurée, corticothérapie sur l'anémie, ruxolitinib efficace sur la splénomégalie/signes généraux/survie mais pas sur les cytopénies) ; allogreffe de CSH = seul traitement curatif, réservée au sujet < 60 ans avec score pronostique élevé ; splénectomie ou radiothérapie splénique en traitement palliatif de la splénomégalie massive symptomatique.

Conclusion

Les syndromes myéloprolifératifs chroniques partagent une origine clonale et une hypercellularité à maturation conservée, mais se distinguent nettement par leur lignée prédominante et leur signature moléculaire : la translocation BCR-ABL pour la LMC, dont le pronostic a été transformé par les inhibiteurs de tyrosine kinase, et les mutations de JAK2/CALR/MPL pour les 3 SMP Philadelphie-négatifs (polyglobulie de Vaquez, thrombocytémie essentielle, myélofibrose primitive), de gravité croissante. La reconnaissance précoce de ces pathologies, la prévention de leurs complications thrombo-hémorragiques et la stratification pronostique conditionnent le choix thérapeutique, de la simple surveillance à l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Le chapitre suivant abordera les leucémies aiguës, forme évolutive la plus redoutée de l'ensemble de ces hémopathies myéloïdes.