Les syndromes myélodysplasiques

Introduction

Les syndromes myélodysplasiques (SMD), dénommés « néoplasies myélodysplasiques » depuis la classification OMS 2022, forment un groupe hétérogène de maladies clonales de la cellule souche hématopoïétique, caractérisées par une hématopoïèse inefficace : une ou plusieurs cytopénies contrastant avec une moelle riche en précurseurs myéloïdes dysplasiques, sans excès de blastes (< 20 %).

L'intérêt de ce chapitre est de savoir évoquer un SMD devant une cytopénie inexpliquée du sujet âgé, d'en confirmer le diagnostic par le myélogramme et la cytogénétique, et de connaître son risque évolutif majeur : la transformation en leucémie aiguë myéloblastique, qui justifie une stratification pronostique rigoureuse conditionnant l'ensemble de la prise en charge. Nous étudierons successivement la physiopathologie, le diagnostic positif, la classification, les diagnostics différentiels et formes cliniques, le pronostic, l'évolution et le traitement.

I. Épidémiologie et physiopathologie

• Pathologie du sujet âgé : âge médian au diagnostic ≈ 70 ans, incidence globale 5/100 000/an mais > 20/100 000/an après 70 ans, prédominance masculine (sex-ratio H/F = 2). 80 % primitifs, 20 % secondaires (chimiothérapie alkylante antérieure, radiations ionisantes, benzène, évolution d'une aplasie médullaire ou d'une HPN).
• Physiopathologie : mutations somatiques acquises de la cellule souche hématopoïétique touchant des gènes de l'épigénétique, de l'épissage de l'ARN, des voies de signalisation ou de l'apoptose (TP53), conférant un avantage de survie clonal tout en générant une hématopoïèse inefficace par excès d'apoptose des précurseurs — d'où les cytopénies périphériques malgré une moelle riche. L'instabilité génomique favorise l'accumulation de nouvelles mutations et d'anomalies cytogénétiques, à l'origine de la transformation en leucémie aiguë.

II. Diagnostic positif

A. Clinique

• Découverte fortuite (cytopénie(s) sur bilan systématique) ou devant un syndrome d'insuffisance médullaire plus ou moins complet : syndrome anémique (pâleur, dyspnée d'effort, palpitations), syndrome hémorragique cutanéo-muqueux (purpura, ecchymoses, gingivorragies), syndrome infectieux (fièvre, souvent sans point d'appel). L'examen clinique est souvent normal en dehors du syndrome de cytopénie.

B. Examens paracliniques

• Hémogramme (90 % des cas) : anémie normo- ou macrocytaire arégénérative (Hb < 12-13 g/dl), neutropénie (PNN < 1500/mm³ dans 50 % des cas), thrombopénie (< 100 000/mm³ dans 30 % des cas), pouvant réaliser un tableau de bi- ou pancytopénie.
• Frottis sanguin : anomalies morphologiques — anisocytose/poïkilocytose des GR, PNN hyposegmentés (pseudo-Pelger) ou dégranulés, plaquettes géantes ou hypogranuleuses ; parfois blastes circulants, toujours < 20 %.

• Myélogramme — indispensable au diagnostic : moelle de richesse normale ou augmentée, avec dysmyélopoïèse touchant plus de 10 % des cellules d'une ou plusieurs lignées : dysérythropoïèse (érythroblastes bi/polynucléés), dysgranulopoïèse (dégranulation, défaut de maturation), dysmégacaryopoïèse (micro-mégacaryocytes, mégacaryocytes mono-lobés). Blastes toujours < 20 %. La coloration de Perls recherche des sidéroblastes en couronne.
• Cytogénétique : caryotype médullaire, anormal dans 50 % des cas (anomalies de nombre, délétions, parfois complexes) — intérêt diagnostique mais surtout pronostique majeur ; FISH en cas d'échec du caryotype (recherche ciblée : monosomie 7, trisomie 8, délétion 5q).
• Biologie moléculaire : recherche de mutations à intérêt diagnostique (SF3B1, TP53) ou pronostique.
• Autres examens : à visée d'élimination des diagnostics différentiels (ferritinémie, vitamine B12, folates, protidogramme, bilan hépatique/rénal, sérologies virales) et à visée thérapeutique (dosage de l'érythropoïétine sérique).
• Triade diagnostique du SMD : cytopénie(s) sans cause évidente + moelle riche avec dysmyélopoïèse et blastes < 20 % + anomalies cytogénétiques ou moléculaires à l'appui.

III. Classification OMS 2022

• La classification distingue les SMD définis par des anomalies génétiques (SMD avec délétion 5q isolée, SMD avec mutation SF3B1, SMD avec inactivation bi-allélique de TP53) des SMD définis morphologiquement, gradés selon le pourcentage de blastes : SMD sans excès de blastes (< 5 % médullaires et < 2 % périphériques), SMD avec excès de blastes (SMD-EB1 : 5-9 % médullaires ou 2-4 % périphériques ; SMD-EB2 : 10-19 % médullaires ou 5-19 % périphériques), SMD hypoplasique et SMD avec fibrose.

IV. Diagnostics différentiels et formes cliniques

A. Diagnostics différentiels

• Causes bénignes de cytopénies : carences vitaminiques (B12, B9), infections virales (VHB, VHC, VIH), insuffisance hépatocellulaire, hypothyroïdie, insuffisance rénale, HPN, aplasie médullaire — à éliminer systématiquement avant de retenir le diagnostic.
• Causes clonales : leucémie aiguë myéloblastique (par définition, blastes médullaires ≥ 20 %) ; cytopénies clonales de signification indéterminée (nouvelle entité OMS : cytopénie(s) + marqueur clonal, sans dysmyélopoïèse).

B. Formes cliniques particulières

• Syndrome 5q- (5 % des SMD) : anémie profonde souvent macrocytaire avec thrombocytose, mégacaryocytes mono-lobés au myélogramme, délétion isolée du bras long du chromosome 5, pronostic favorable.

• Anémies sidéroblastiques : myélogramme montrant des sidéroblastes en couronne (> 15 %, ou > 5 % si mutation SF3B1), mutation SF3B1 fréquente, pronostic favorable, faible risque de transformation.
• SMD hypoplasique : pancytopénie avec moelle de richesse diminuée à la BOM mais dysmyélopoïèse présente (distinguant l'entité d'une aplasie médullaire pure), pouvant répondre aux traitements immunosuppresseurs.

V. Pronostic et évolution

• Facteurs pronostiques liés à la maladie : nombre de cytopénies, dépendance transfusionnelle, taux de blastes, anomalies cytogénétiques et moléculaires, réponse au traitement. Liés à l'hôte : âge, comorbidités, fitness global.
• Score IPSS (International Prognostic Scoring System) : combine nombre de cytopénies, taux de blastes médullaires et cytogénétique, classant les SMD en faible risque (faible/intermédiaire 1) et haut risque (intermédiaire 2/haut risque).
• Évolution : dans les SMD de faible risque, aggravation lente des cytopénies avec majoration des besoins transfusionnels (risque de surcharge martiale, d'immunisation anti-plaquettaire), transformation lente vers un SMD de haut risque puis une LAM. Dans les SMD de haut risque, transformation rapide en LAM (délai médian 2-3 ans).

VI. Traitement

A. Buts et moyens symptomatiques

• But : SMD de faible risque — corriger les cytopénies et améliorer la qualité de vie ; SMD de haut risque — prolonger la survie et éviter la transformation leucémique.
• Moyens symptomatiques (indiqués chez tous les patients) : transfusions de CGR (objectif 10-11 g/dl) et de plaquettes (seuils habituels) ; chélation martiale dès que la ferritine > 1000 ng/ml (déférasirox, déféropirone, desferrioxamine) ; antibiothérapie large spectre si neutropénie fébrile ; vaccinations (grippe, pneumocoque, COVID-19) ; précautions en cas de thrombopénie (pas d'IM, arrêt des anticoagulants/antiagrégants si plaquettes < 50 000/mm³).

B. Moyens de fond

• Facteurs de croissance : érythropoïétine recombinante (évaluation de la réponse à 12 semaines), G-CSF, agonistes de la thrombopoïétine (eltrombopag, romiplostim).
• Agents hypométhylants (azacitidine, décitabine) : traitement de référence des SMD de haut risque non éligibles à un traitement intensif, efficacité retardée (après 6 cycles), effet suspensif.
• Immunomodulateurs (lénalidomide) : traitement de choix du syndrome 5q- symptomatique.
• Traitement immunosuppresseur (sérum anti-lymphocytaire, ciclosporine) : indiqué dans le SMD hypoplasique.
• Chimiothérapie intensive (protocole identique à la LAM) et allogreffe de CSH — seul traitement curatif, dépendant de la fitness du patient et de l'existence d'un donneur compatible.

C. Indications selon le groupe de risque

• SMD de faible risque : abstention/surveillance si asymptomatique ; sinon traitement ciblé sur la cytopénie prédominante (agents stimulant l'érythropoïèse ou lénalidomide selon le taux d'EPO pour l'anémie, G-CSF pour la neutropénie fébrile, agonistes de la thrombopoïétine pour la thrombopénie), lénalidomide en 1ère intention si syndrome 5q-, immunosuppresseurs si forme hypoplasique.
• SMD de haut risque : chez le patient éligible à un traitement intensif — chimiothérapie intensive ou agents hypométhylants puis allogreffe de CSH ; chez le patient non éligible — agents hypométhylants seuls.

Conclusion

Les syndromes myélodysplasiques, hémopathies clonales du sujet âgé en incidence croissante, se définissent par l'association d'une ou plusieurs cytopénies périphériques contrastant avec une moelle riche et dysplasique, blastes toujours inférieurs à 20 %. Le caryotype médullaire, à la fois outil diagnostique et pronostique majeur, structure la classification OMS 2022 et guide la stratification en deux grands groupes évolutifs, de pronostic radicalement différent. La prise en charge, purement symptomatique dans les formes de faible risque, vise dans les formes de haut risque à retarder ou prévenir la transformation en leucémie aiguë myéloblastique, l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques restant le seul traitement curatif chez les patients éligibles. Ce chapitre clôt l'étude des hémopathies myéloïdes chroniques et aiguës ; les chapitres suivants aborderont les gammapathies monoclonales et les syndromes lymphoprolifératifs.