Pancytopénies et aplasies médullaires

Introduction

Une pancytopénie associe, à des degrés divers, une anémie, une neutropénie et une thrombopénie (les bicytopénies posant les mêmes problèmes diagnostiques). Elle constitue une urgence diagnostique, imposant d'évaluer sa gravité et de rechercher son mécanisme avant d'engager tout traitement. L'intérêt de ce chapitre est de proposer une démarche diagnostique structurée devant une pancytopénie, distinguant les causes périphériques (par destruction ou séquestration) des causes centrales (par insuffisance de production médullaire), avant de détailler l'aplasie médullaire, cause centrale majeure dont le diagnostic et la prise en charge sont hautement codifiés. Nous étudierons successivement la démarche diagnostique devant une pancytopénie, ses principales étiologies périphériques et centrales, puis l'aplasie médullaire en détail.

I. Démarche diagnostique devant une pancytopénie

A. Circonstances de découverte et manifestations cliniques

• Les circonstances de découverte dépendent de l'importance des cytopénies, de la maladie sous-jacente et de la rapidité d'installation. Le tableau associe, à des degrés variables, un syndrome anémique, un syndrome infectieux (fièvre non spécifique) et un syndrome hémorragique (purpura, épistaxis, gingivorragies, hémorragie rétinienne au fond d'œil).
• Note : la lymphopénie n'entre pas dans la définition de la pancytopénie, ses mécanismes physiopathologiques étant différents (lupus, tuberculose, lymphome...).

B. Diagnostic biologique

• Hémogramme : Hb < 12 g/dl, neutropénie (< 1,5 x 10⁹/l ; agranulocytose si PNN < 0,5 x 10⁹/l, risque infectieux réel en dessous de 1 x 10⁹/l), plaquettes < 100 x 10⁹/l (risque hémorragique en dessous de 50 G/l). Les trois lignées peuvent être atteintes de façon parallèle ou dissociée, modérée ou sévère.
• Éléments d'orientation de l'hémogramme/frottis : taux de réticulocytes (> 120 G/l = origine périphérique ; < 60 G/l = cause centrale), VGM > 100 fl (carence B12/folates ou myélodysplasie), schizocytose (microangiopathie), érythromyélémie/hématies en larme (myélofibrose), recherche de cellules anormales (blastes, tricholeucocytes).
• Myélogramme : apprécie la richesse médullaire globale, l'équilibre des 3 lignées, la morphologie (dysmyélopoïèse) et recherche un envahissement anormal. La biopsie ostéo-médullaire (BOM) est le plus souvent nécessaire pour apprécier la richesse réelle de la moelle et l'état du réseau de réticuline (myélofibrose).

II. Étiologies des pancytopénies

A. Origine périphérique (caractère régénératif, réticulocytose élevée)

• Hypersplénisme : séquestration/stagnation splénique des cellules sanguines par allongement du temps de transit, pancytopénie généralement modérée, patients asymptomatiques sur le plan hématologique.
• Affections auto-immunes : lupus érythémateux disséminé (neutropénie, lymphopénie, thrombopénie périphérique, AHAI) ; syndrome de Felty (polyarthrite rhumatoïde + splénomégalie + neutropénie sévère) ; syndrome d'Evans (AHAI + thrombopénie auto-immune).
• Microangiopathies thrombotiques (MAT) : anémie hémolytique mécanique (schizocytes, Coombs négatif) + thrombopénie périphérique — PTT (fièvre, atteinte neurologique et rénale, Ac anti-ADAMTS13) et SHU (E. coli producteur de shigatoxine, atteinte rénale prédominante chez l'enfant).

B. Origine centrale

• Moelle pauvre (insuffisances médullaires quantitatives) : aplasies médullaires (diminution du stock de cellules souches), myélofibroses (primitive ou secondaire), envahissements médullaires par une hémopathie (leucémie aiguë, LLC, myélome, lymphome) ou une métastase de tumeur solide.
• Moelle riche (insuffisances médullaires qualitatives) : trouble de différenciation/maturation cellulaire, associé le plus souvent à une macrocytose — syndromes myélodysplasiques (SMD, pathologie du sujet âgé, macrocytose = signe le plus précoce, risque de transformation en leucémie aiguë secondaire) et carence en vitamine B12/folates (à toujours éliminer en premier).

C. Pancytopénies de mécanismes complexes

• Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) : cytopénies associées à des thromboses veineuses de localisation inhabituelle ; anémie hémolytique acquise à Coombs négatif ; diagnostic par cytométrie de flux (déficit CD55/CD59).
• Syndrome d'activation macrophagique (SAM) : urgence thérapeutique sur terrain immunodéprimé (VIH, hémopathie, immunosuppresseurs), par hyperproduction cytokinique aboutissant à une hémophagocytose médullaire. Tableau clinique sévère (fièvre élevée, altération de l'état général, hépatosplénomégalie), biologique (cytopénies, LDH et triglycérides augmentés, hyperferritinémie majeure), confirmé par le myélogramme (hémophagocytose). Étiologies : infections virales (CMV, EBV, parvovirus B19), maladies systémiques (lupus, maladie de Still), hémopathies, néoplasies. Traitement : corticoïdes/immunosuppresseurs associés au traitement de la cause, en urgence.

III. Les aplasies médullaires

A. Généralités et physiopathologie

• Définition : insuffisance médullaire quantitative par raréfaction des cellules souches hématopoïétiques. Les formes acquises (immunologiques le plus souvent, plus rarement toxiques/médicamenteuses) représentent 80 % des aplasies ; les formes constitutionnelles, plus fréquentes chez l'enfant et l'adolescent, sont liées à une anomalie génétique. Incidence : 2 cas/million d'habitants/an, prépondérance masculine, deux pics de fréquence (15-30 ans et > 50 ans).
• Physiopathologie mal connue : lésion directe de la cellule souche (toxique, ou constitutionnelle par instabilité chromosomique), atteinte du microenvironnement médullaire, mécanisme auto-immun (lymphocytes T).

B. Diagnostic positif et de gravité

• Clinique : syndrome d'insuffisance médullaire global ou dissocié, début brutal (ou insidieux chez le sujet âgé) ; l'examen clinique est typiquement normal, sans syndrome tumoral (absence d'adénopathie/splénomégalie) — élément clé du diagnostic différentiel avec un envahissement médullaire.
• Hémogramme : pancytopénie généralement sévère, normo- ou macrocytaire, avec réticulocytose effondrée.
• Myélogramme : frottis pauvre, sans signe dysplasique ni cellule anormale. La biopsie ostéo-médullaire est indispensable : zones aplasiques/hypoplasiques avec hypocellularité globale, remplacement par une nappe d'adipocytes — permettant d'éliminer une fibrose ou un envahissement malin.

• Facteurs de gravité — score de CAMITTA : thrombopénie < 20 G/l, neutropénie < 0,5 G/l, réticulocytopénie < 20 G/l. Forme sévère si ≥ 2 critères ; forme très sévère si neutropénie < 0,2 G/l. La survie spontanée des formes sévères est < 20 % à 1 an, imposant une prise en charge rapide.

C. Diagnostic étiologique

• Aplasies médullaires acquises :
• Médicamenteuse/toxique : relation temporelle avec l'exposition (aucun test ne permet de démontrer formellement la responsabilité) ; imputabilité certaine pour la phénylbutazone et le chloramphénicol ; benzène (maladie professionnelle) ; radiations ionisantes (> 4 Gy).
• Infectieuse : syndrome « hépatite-aplasie » (10 %, hépatite non virale conventionnelle) ; virus (EBV, parvovirus B19, VIH, HHV6) ; tuberculose des organes hématopoïétiques (moelle riche, lymphopénie marquée).
• Hémoglobinurie paroxystique nocturne : l'aplasie peut être révélatrice ou constituer un aspect évolutif — cytométrie CD55/CD59 systématique.
• Idiopathique (85 %) : recherche étiologique négative, la plus fréquente en pratique.
• Aplasies médullaires constitutionnelles — maladie de Fanconi : transmission autosomique récessive, évolution constante vers l'aplasie médullaire (vers 8 ans). Diagnostic : antécédents familiaux, dysmorphie caractéristique (70 %) — visage triangulaire, anomalies des pouces, retard staturo-pondéral, malformations rénales/cardiaques, taches café-au-lait — confirmé par l'étude cytogénétique (cassures chromosomiques, majorées par un agent alkylant, test pathognomonique).

D. Principes du traitement

• Bilan pré-thérapeutique : groupage complet, recherche d'agglutinines irrégulières, sérologies virales, cytométrie CD55/CD59, groupage HLA familial (en vue d'une éventuelle greffe). Arrêt systématique de tout médicament suspect.
• Traitement symptomatique : transfusions économes (culots phénotypés, déleucocytés ± irradiés) pour limiter l'allo-immunisation avant une éventuelle allogreffe, objectif Hb > 7 g/dl et plaquettes > 20 G/l ; prévention et traitement agressif de tout épisode infectieux.
• Traitement immunosuppresseur (sérum anti-lymphocytaire ± ciclosporine) : amélioration lente (1-3 mois), réponse dans 85 % des formes modérées et 50 % des formes graves, rechutes possibles.
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques : traitement le plus rapidement efficace dans les formes sévères ou en cas d'échec du traitement immunosuppresseur, réservée aux patients de moins de 45-50 ans avec donneur HLA-géno-identique — guérison dans 60 à 80 % des cas.
• Autres : facteurs de croissance (agonistes de la thrombopoïétine), androgénothérapie (sujet âgé, formes peu sévères, traitement d'attente).

Conclusion

Devant une pancytopénie, la démarche diagnostique repose sur le taux de réticulocytes pour distinguer une origine périphérique (hypersplénisme, auto-immune, microangiopathie) d'une origine centrale, elle-même explorée par le myélogramme et la biopsie ostéo-médullaire pour distinguer une moelle riche (myélodysplasie, carence vitaminique) d'une moelle pauvre (aplasie, myélofibrose, envahissement). L'aplasie médullaire, urgence diagnostique et thérapeutique, illustre l'importance d'une évaluation rapide de la gravité (score de CAMITTA) et d'une orientation étiologique rigoureuse, conditionnant le choix entre traitement immunosuppresseur et allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Ce chapitre clôt l'étude de l'hématologie bénigne ; les chapitres suivants aborderont les hémopathies malignes, à commencer par les syndromes myéloprolifératifs chroniques.