Les leucémies aiguës

Introduction

Une leucémie aiguë (LA) est une prolifération maligne clonale, à point de départ médullaire, de cellules hématopoïétiques immatures bloquées à un stade précoce de leur différenciation — les blastes — définissant un envahissement médullaire par une blastose ≥ 20 %. C'est une urgence diagnostique et thérapeutique absolue, mortelle en l'absence de traitement. L'intérêt de ce chapitre est de savoir évoquer une leucémie aiguë devant un syndrome d'insuffisance médullaire, d'en confirmer le diagnostic par le myélogramme et les examens complémentaires spécialisés, et surtout de reconnaître ses complications métaboliques et hémostatiques engageant le pronostic vital à très court terme, imposant une prise en charge urgente avant même le transfert en milieu spécialisé. Nous étudierons successivement la physiopathologie, le diagnostic positif, les formes cliniques et facteurs pronostiques, les complications, puis les principes du traitement.

I. Généralités et physiopathologie

• Classification selon l'origine cellulaire : leucémie aiguë myéloblastique (LAM), 80 % des LA de l'adulte (âge médian 65 ans, incidence croissante avec l'âge) ; leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), 80 % des LA de l'enfant (pic 2-15 ans), moins fréquente chez l'adulte. Incidence globale : 4-5 cas/100 000/an.
• Facteurs de risque (absents dans 90 % des cas) : environnementaux (benzène, hydrocarbures, tabac), traitements antérieurs (chimiothérapie alkylante, radiothérapie), maladies constitutionnelles (trisomie 21, maladie de Fanconi), hémopathies acquises préexistantes (SMP chronique, SMD, aplasie médullaire).
• Physiopathologie : anomalies génétiques acquises (translocations, mutations) sur la cellule souche hématopoïétique, entraînant un blocage de différenciation, un défaut d'apoptose et une prolifération aboutissant à l'accumulation de blastes, responsable d'une hématopoïèse normale inefficace (insuffisance médullaire) et d'un envahissement tissulaire (syndrome tumoral).

II. Diagnostic positif

A. Circonstances de découverte et clinique

• Découverte devant un syndrome d'insuffisance médullaire (anémique, hémorragique, infectieux) ou lors du suivi d'une hémopathie chronique préexistante (SMP, SMD, aplasie).
• Syndrome hémorragique : cutanéo-muqueux (purpura pétéchial/ecchymotique, épistaxis, gingivorragies) ou à localisation profonde (hématomes, hémorragie rétinienne au FO, cérébrale — pronostic vital).

• Syndrome infectieux : de la fièvre isolée au choc septique, souvent sans foyer clinique identifié — urgence antibiothérapique.
• Syndrome anémique : pâleur, acouphènes, dyspnée d'effort, palpitations.
• Syndrome tumoral (inconstant, plus tardif) : splénomégalie, adénopathies (surtout LAL), hypertrophie gingivale (évocatrice des formes monoblastiques LAM4/5), hépatomégalie. Autres localisations : neuro-méningées (méningite leucémique, ponction lombaire systématique au diagnostic des LAL), médiastinale compressive (syndrome cave supérieur dans les LAL-T), gonadique, cutanée (leucémides).

B. Diagnostic biologique

• Hémogramme : numération leucocytaire variable (leucopénie ou hyperleucocytose), neutropénie fréquente, thrombopénie souvent profonde (< 20 000/mm³ = risque hémorragique), anémie normochrome arégénérative.
• Frottis sanguin : présence de blastes (grande taille, rapport nucléo-cytoplasmique élevé, chromatine lâche, cytoplasme basophile) à taux variable, réalisant un hiatus de différenciation (blastes + cellules matures, sans myélémie intermédiaire — à la différence de la LMC). L'absence de blastes circulants n'exclut pas le diagnostic.

• Myélogramme — indispensable au diagnostic positif : moelle riche, envahissement par ≥ 20 % de blastes, permettant la classification cytologique : LAM (LAM0 à LAM7, avec corps d'Auer évocateurs de la lignée myéloïde) et LAL (LAL1 petits lymphoblastes homogènes, LAL2 grands lymphoblastes hétérogènes, LAL3 lymphocytes basophiles vacuolés).
• Immunophénotypage : confirme le caractère blastique (marqueurs d'immaturité) et caractérise la lignée (marqueurs lymphoïdes → LAL ; marqueurs myéloïdes → LAM).
• Cytogénétique et biologie moléculaire : caryotype médullaire ± FISH (anomalies récurrentes, ex. t(8;21) dans la LAM2), PCR/NGS (mutations FLT3, NPM1) — intérêt diagnostique, pronostique et de suivi, base de la classification OMS 2022 (LA avec anomalies génétiques définies vs LA sans autre spécificité).

III. Diagnostics différentiels et formes cliniques

• Diagnostics différentiels : chez l'adulte — aplasie médullaire, syndromes myélodysplasiques, métastases médullaires ; chez l'enfant — douleurs osseuses simulant un rhumatisme articulaire aigu, mononucléose infectieuse atypique.
• Leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3) — extrême urgence : présentation pancytopénique avec CIVD constante et syndrome hémorragique majeur, rapidement mortelle en l'absence de traitement rapide ; traitement spécifique par ATRA (dérivé de la vitamine A) et arsenic, de bon pronostic si prise en charge initiale rapide.
• LAL Philadelphie-positives (t(9;22)) : traitement incluant les inhibiteurs de tyrosine kinase. Leucémies secondaires : à un SMD ou à la transformation blastique d'un SMP chronique, de moins bon pronostic.

Facteurs pronostiques

• Liés au patient : âge > 60 ans (éligibilité à une chimiothérapie intensive), comorbidités. Liés à la maladie : présentation hyperleucocytaire, atteinte du SNC, CIVD, syndrome de lyse spontané, caractère secondaire, anomalies cytogénétiques/moléculaires (caryotype complexe, monosomie 7, mutations FLT3/NPM1). Liés au traitement : retard de prise en charge, chimiorésistance.

IV. Complications — urgences vitales

• Infectieuses : neutropénie fébrile (extrême urgence, patients à PNN < 500/mm³), du tableau isolé au choc septique.
• Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) : activation systémique de la coagulation par les blastes, consommation des plaquettes et facteurs de coagulation, activation de la fibrinolyse — thrombopénie, TP bas, TCA allongé, fibrinogène bas, D-dimères élevés. Contre-indications formelles : injections intramusculaires, ponction lombaire.
• Syndrome de lyse tumorale : hyperuricémie, hyperkaliémie, hyperphosphorémie, hypocalcémie secondaire, pouvant aboutir à une insuffisance rénale aiguë (précipitation de cristaux de phosphate de calcium).

• Leucostase (LA hyperleucocytaires > 100 000/mm³) — urgence thérapeutique : association d'une détresse respiratoire aiguë (infiltrats bilatéraux) et de troubles neurologiques (de l'obnubilation au coma). La transfusion de culots globulaires est à éviter (aggrave la viscosité) ; prise en charge en soins intensifs avec cytoréduction urgente.

V. Traitement

A. Buts et conduite initiale

• Buts : obtenir une rémission complète, prévenir la rechute, prolonger la survie voire obtenir la guérison. Bilan pré-thérapeutique : évaluation des comorbidités (cardiaque, respiratoire, rénale, hépatique), typage HLA (patient et fratrie, recherche de donneur).
• Conduite à tenir devant une suspicion de LA (rôle du médecin non spécialiste) : hospitalisation et monitoring, voie veineuse, bilan biologique (hémogramme, recherche de syndrome de lyse et de CIVD), contact urgent avec un service d'hématologie clinique pour organiser le transfert, antibiothérapie large spectre si fièvre, transfusions selon seuils (plaquettes < 20 000/mm³ ou syndrome hémorragique ; CGR si Hb < 7 g/dl), éviter injections IM/AINS/anticoagulants en cas de thrombopénie ou CIVD.

B. Traitement symptomatique des complications

• Syndrome de lyse : hyperhydratation par sérum salé isotonique sans potassium, hypo-uricémiants (rasburicase IV, allopurinol PO), épuration extra-rénale si besoin. CIVD : transfusion de plaquettes et de plasma frais congelé (objectifs plaquettes ≥ 50 000/mm³, TP ≥ 50 %, fibrinogène > 1,5 g/l). Leucostase : corticoïdes, hyperhydratation, cytoréduction urgente (hydroxyurée en LAM, corticothérapie en LAL), transfusion de CGR à éviter.

C. Traitement de fond

• Chimiothérapie intensive, en 3 phases : induction (obtenir la rémission cytologique complète — ex. protocole « 3+7 » associant daunorubicine et cytarabine dans la LAM), consolidation (approfondir la réponse), entretien (prévenir la rechute).
• Allogreffe de CSH : consolide la réponse et prévient la rechute chez les patients à haut risque, via l'effet greffon-contre-leucémie ; limitée par la mortalité liée à la greffe (infections, GVH).
• Agents hypométhylants (azacitidine) : option chez le sujet âgé non éligible à une chimiothérapie intensive, souvent associés à un inhibiteur de BCL2.
• Thérapies ciblées : inhibiteurs de tyrosine kinase (imatinib dans les LAL Ph+), inhibiteurs de BCL2, anticorps monoclonaux anti-CD33, inhibiteurs de FLT3 (LA mutées FLT3), immunothérapie par anticorps bispécifique (blinatumomab, anti-CD19/CD3, dans les LAL B).

Conclusion

Les leucémies aiguës sont des hémopathies malignes graves, dont le diagnostic — suspecté cliniquement devant un syndrome d'insuffisance médullaire et confirmé par le myélogramme — constitue une urgence absolue en raison du risque de complications métaboliques (syndrome de lyse), hémostatiques (CIVD) et respiratoires (leucostase) engageant le pronostic vital à très court terme. Le pronostic, autrefois uniformément sombre, s'est considérablement amélioré grâce à la caractérisation cytogénétique et moléculaire fine des blastes, guidant des stratégies thérapeutiques de plus en plus personnalisées, de la chimiothérapie intensive classique aux thérapies ciblées les plus récentes. Le chapitre suivant abordera les syndromes myélodysplasiques, dont la transformation en leucémie aiguë constitue l'une des complications évolutives majeures.