Syndromes lymphoprolifératifs chroniques B

Introduction

Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques B regroupent les proliférations clonales de lymphocytes B matures d'évolution lente, dominés en fréquence par la leucémie lymphoïde chronique (LLC), la plus fréquente des leucémies de l'adulte, et comprenant également la maladie de Waldenström, syndrome lymphoprolifératif particulier sécrétant une IgM monoclonale. L'intérêt de ce chapitre est double : disposer d'une démarche diagnostique rigoureuse devant toute hyperlymphocytose, réactionnelle ou clonale, puis connaître les spécificités diagnostiques et thérapeutiques de la LLC et de la maladie de Waldenström, deux hémopathies indolentes mais dont les complications (infectieuses, auto-immunes, hyperviscosité) engagent parfois le pronostic vital. Nous étudierons successivement la démarche diagnostique devant une lymphocytose, la leucémie lymphoïde chronique, puis la maladie de Waldenström.

I. Orientation diagnostique devant une lymphocytose

A. Définition et démarche

• Hyperlymphocytose périphérique : > 4000/mm³ chez l'adulte (> 7000/mm³ chez l'enfant, > 11 000/mm³ chez le nourrisson). Une lymphocytose d'origine infectieuse régresse spontanément, tandis qu'une lymphocytose liée à une hémopathie maligne persiste au-delà de 3 mois.
• Circonstances de découverte : fortuite (fréquente), altération de l'état général avec signes évolutifs (fièvre, sueurs), syndrome tumoral (polyadénopathies, splénomégalie), ou signes d'insuffisance médullaire associée.

B. Diagnostic positif : la cytologie, pivot du diagnostic

• Le frottis sanguin est l'examen central, simple et peu coûteux, permettant d'analyser la taille des lymphocytes, l'aspect du noyau (régulier, encoché, cérébriforme), la chromatine, le cytoplasme et l'homogénéité de la population — orientant d'emblée vers une hyperlymphocytose réactionnelle (cellules hyperbasophiles polymorphes) ou un syndrome lymphoprolifératif (population monomorphe).

• L'immunophénotypage identifie la nature B (CD19, CD20) ou T (CD2, CD3, CD4, CD8) des lymphocytes ; pour une lymphocytose B, la monoclonalité est confirmée par la restriction d'une seule chaîne légère de surface (kappa ou lambda). L'étude moléculaire (réarrangement des gènes des immunoglobulines ou du récepteur T) apporte la preuve définitive de la clonalité.

C. Diagnostic étiologique

• Hyperlymphocytoses réactionnelles : essentiellement virales (EBV — mononucléose infectieuse, premier plan —, CMV, primo-infection VIH), plus rarement bactériennes (coqueluche) ou parasitaires ; très fréquentes chez l'enfant, régression spontanée.
• Syndromes lymphoprolifératifs (néoplasies B ou T matures) : LLC, leucémie prolymphocytaire, leucémie à tricholeucocytes, lymphomes leucémisés (folliculaire, du manteau, splénique de la zone marginale), syndrome de Sézary, HTLV-1... La reconnaissance morphologique reste essentielle, complétée systématiquement par l'immunophénotypage, devenu indispensable à la caractérisation précise de ces hémopathies.

II. La leucémie lymphoïde chronique (LLC)

A. Définition et épidémiologie

• Syndrome lymphoprolifératif B chronique dû à une prolifération monoclonale de petits lymphocytes B matures, responsable d'une infiltration sanguine (lymphocytose > 5000/mm³), médullaire et éventuellement ganglionnaire/splénique. La plus fréquente des leucémies de l'adulte (25-30 %), âge médian 70 ans, prédominance masculine. Souvent asymptomatique, ne nécessitant alors aucun traitement.

B. Physiopathologie

• La cellule leucémique dérive d'un lymphocyte B ayant ou non subi l'hypermutation somatique du gène IGHV — le statut mutationnel de l'IGHV est un facteur pronostique majeur. La leucémogenèse implique l'activation de la voie du récepteur B (BCR) via BTK et PI3K, et la surexpression de la protéine anti-apoptotique BCL2, aboutissant à un défaut d'apoptose et à l'accumulation de lymphocytes B matures — cette voie constitue la cible des thérapies ciblées modernes.

C. Diagnostic positif

• Découverte souvent fortuite (lymphocytose isolée) ; syndrome tumoral (adénopathies bilatérales, symétriques, indolores, non compressives — 70 % ; splénomégalie 20 %) ; signes généraux ; ou complications révélatrices (insuffisance médullaire, infections, manifestations auto-immunes).
• Hémogramme/frottis : lymphocytose > 5000/mm³, petits lymphocytes matures à chromatine dense « en mottes », sans nucléole visible, associés à des noyaux nus altérés (ombres de Gümprecht), très caractéristiques.

• Immunophénotypage — confirme le diagnostic : lymphocytes B matures (CD19+, CD20+) avec expression aberrante du CD5 (marqueur T) ; le score de Matutes (Ig de surface, CD5, CD23, FMC7, CD79b) coté à 4 ou 5/5 confirme le diagnostic de LLC.
• Critères diagnostiques : lymphocytose > 5000/mm³ persistant plus de 3 mois, lymphocytes matures au frottis, score de Matutes 4-5. Le myélogramme et la biopsie ganglionnaire n'ont pas d'intérêt diagnostique en routine (utiles seulement en cas de cytopénie ou de suspicion de transformation) ; l'imagerie n'a aucun intérêt diagnostique ni dans le bilan d'extension.

D. Évolution, complications et pronostic

• Évolution très variable (survie médiane ≈ 10 ans) : 1/3 des patients symptomatiques d'emblée, 2/3 asymptomatiques dont la moitié n'évoluera jamais vers une forme nécessitant un traitement (survie proche de la population générale).
• Complications : infectieuses (1ère cause de mortalité), par déficit immunitaire cellulaire et humoral (germes encapsulés, VZV/HSV, infections fongiques) ; auto-immunes (AHAI, thrombopénie immune, syndrome d'Evans) ; transformation en lymphome de haut grade (syndrome de Richter) ; risque accru de cancers secondaires.
• Pronostic : classification de Binet (nombre d'aires ganglionnaires atteintes + anémie/thrombopénie, stades A/B/C) ; facteurs biologiques (β2-microglobuline, LDH) ; statut mutationnel IGHV (muté = bon pronostic) ; cytogénétique par FISH — délétion 17p et/ou mutation TP53 = très mauvais pronostic (résistance à la chimio-immunothérapie), délétion 11q (mauvais pronostic), trisomie 12 et délétion 13q isolée (bon pronostic).

E. Traitement

• LLC non active = simple surveillance. Critères de maladie active justifiant un traitement : insuffisance médullaire, splénomégalie ou adénopathies volumineuses/symptomatiques, doublement lymphocytaire < 6 mois, cytopénie auto-immune réfractaire aux corticoïdes, signes généraux.
• Traitement symptomatique : prise en charge des infections (antibiothérapie, IgIV si hypogammaglobulinémie symptomatique, prophylaxies anti-virale/pneumocystose, vaccinations), corticoïdes si cytopénie auto-immune, transfusions si besoin.
• Traitement de fond, guidé avant tout par la présence d'une délétion 17p/mutation TP53 : en son absence, chimio-immunothérapie (rituximab + fludarabine/cyclophosphamide, ou protocoles « chemo-free ») chez le sujet jeune sans comorbidité ; en sa présence, inhibiteurs de la voie du BCR (ibrutinib, anti-BTK) ou inhibiteur de BCL2 (vénétoclax), efficaces indépendamment de cette anomalie. L'allogreffe de CSH, de moins en moins indiquée, est réservée aux formes réfractaires du sujet jeune.

III. La maladie de Waldenström

A. Définition et épidémiologie

• Syndrome lymphoprolifératif B chronique caractérisé par une infiltration lympho-plasmocytaire sécrétant une IgM monoclonale (lymphome lymphoplasmocytaire selon l'OMS 2022). Pathologie rare (2 % des hémopathies malignes), âge médian 63 ans, prédominance masculine. Toujours précédée d'une phase de GMSI à IgM (risque de progression 1,5 %/an).

B. Physiopathologie

• La cellule tumorale est figée à un stade intermédiaire entre le lymphocyte B (LLC) et le plasmocyte (myélome). La mutation du gène MYD88 (L265P) est retrouvée dans 90-95 % des cas, activant constitutivement la voie NF-κB via la Bruton tyrosine kinase (BTK) — accessible par PCR, quasi-signature moléculaire de la maladie.

C. Diagnostic positif

• Souvent asymptomatique, découverte fortuite (VS accélérée, pic à l'EPP) ; sinon syndrome tumoral (1/3 des patients), syndrome d'hyperviscosité (15 %), neuropathie périphérique (25 %).
• Biologie : VS > 70 mm à la 1ère heure, anémie, hyperprotidémie, pic étroit à l'EPP (zone β ou γ), immunofixation confirmant l'IgM monoclonale (chaîne légère kappa 75 %). Frottis sanguin : phénomène de rouleaux (« piles d'assiettes ») des GR du fait de l'IgM monoclonale.

• Myélogramme/BOM : moelle riche, infiltration lymphoïde polymorphe (lymphocytes, lymphoplasmocytes). Immunophénotypage : B (CD19+, CD20+, CD22+), forte expression d'IgM de membrane, CD5-, CD23- (à la différence de la LLC), CD10- (à la différence du lymphome folliculaire), CD138- (à la différence du myélome).
• Critères diagnostiques OMS 2022 : IgM monoclonale sérique (quelle que soit sa concentration) + infiltration médullaire lymphoplasmocytaire diffuse. Diagnostics différentiels : LLC ou lymphome B avec pic IgM, myélome à IgM (rare), gammapathie monoclonale à IgM bénigne (asymptomatique).

D. Complications

• Syndrome d'hyperviscosité (si IgM > 30 g/l) : céphalées, vertiges, acouphènes, troubles visuels, hypotension orthostatique, pouvant aller jusqu'au coma hyperglobulinémique ; au fond d'œil : courant granuleux, hémorragies rétiniennes, dilatation veineuse.
• Manifestations liées aux propriétés physico-chimiques et antigéniques de l'IgM : cryoglobulinémie (syndrome de Raynaud, purpura vasculaire, nécrose cutanée au froid), neuropathie périphérique anti-MAG (la plus fréquente, sensitive puis motrice), maladie de Willebrand acquise (hémorragies), maladie chronique des agglutinines froides.
• Autres : cytopénies (anémie, AHAI), infections, insuffisance rénale (10 %), amylose AL (tardive), transformation en lymphome à grandes cellules B (syndrome de Richter).

E. Traitement

• Traitement d'urgence du syndrome d'hyperviscosité : la plasmaphérèse (réduit la viscosité sanguine de 20-30 % par séance), à réaliser avant toute chimiothérapie (risque de flare de l'IgM).
• Traitement de fond (si signes généraux, activité délétère de l'IgM, cytopénies ou masse tumorale importante) : alkylants, analogues des purines, rituximab (anti-CD20, seul ou associé), ibrutinib (anti-BTK) particulièrement adapté du fait de la mutation MYD88, inhibiteurs de BCL2 ou du protéasome. L'autogreffe est réservée au sujet jeune en rechute.

Conclusion

La démarche devant une hyperlymphocytose repose sur l'analyse cytologique du frottis sanguin, pivot du diagnostic, complétée par l'immunophénotypage qui a transformé la caractérisation des syndromes lymphoprolifératifs B matures. La leucémie lymphoïde chronique, la plus fréquente des leucémies de l'adulte, illustre un modèle de thérapie ciblée moderne, où le statut de la délétion 17p/TP53 conditionne directement le choix thérapeutique entre chimio-immunothérapie classique et inhibiteurs de la voie du BCR ou de BCL2. La maladie de Waldenström, plus rare, partage avec la LLC une évolution indolente mais s'en distingue par sa signature moléculaire (mutation MYD88) et par les complications spécifiques liées aux propriétés physico-chimiques de l'IgM monoclonale, au premier rang desquelles le syndrome d'hyperviscosité, urgence thérapeutique dont la plasmaphérèse reste le traitement de référence. Ce chapitre clôt l'étude des hémopathies malignes de cette matière.