Lymphomes malins

Introduction

Les lymphomes malins regroupent des proliférations malignes clonales du tissu lymphoïde, classiquement séparées en lymphome de Hodgkin (LH), défini par la présence de la cellule de Reed-Sternberg, et lymphomes non hodgkiniens (LNH), groupe hétérogène de proliférations B (80 %) ou T (20 %) dont le point de départ est le plus souvent extra-médullaire (ganglionnaire ou extra-ganglionnaire). L'intérêt de ce chapitre est de savoir évoquer un lymphome devant une adénopathie superficielle persistante ou un syndrome tumoral profond, d'en affirmer le diagnostic par la biopsie ganglionnaire (seul examen qui autorise le diagnostic), et de connaître les grands principes de la classification, du bilan d'extension (Ann Arbor) et du traitement, très différents selon qu'il s'agit d'un lymphome de Hodgkin — l'un des cancers les plus curables — ou d'un lymphome non hodgkinien, dont le pronostic varie considérablement selon le sous-type histologique. Nous étudierons successivement le lymphome de Hodgkin puis les lymphomes non hodgkiniens.

I. Le lymphome de Hodgkin

A. Définition et épidémiologie

• Hémopathie lymphoïde B maligne, clonale, caractérisée par la présence de la cellule de Reed-Sternberg (CRS) — grande cellule bi-nucléée à nucléoles proéminents, aspect en « hibou ». Premier cancer curable de l'histoire (> 85 % de guérison). Répartition bimodale : adulte jeune (20-30 ans) et sujet âgé (> 60 ans), légère prédominance masculine. Aucun facteur de risque formellement établi, rôle probable de l'EBV et association à l'infection VIH.

B. Physiopathologie

• La CRS dérive d'un lymphocyte B mature du centre germinatif ayant subi un événement oncogénique (EBV, immunodépression). Elle crée un micro-environnement inflammatoire tolérant, riche en polynucléaires éosinophiles, lymphocytes et macrophages, via la surexpression de molécules inhibitrices de l'immunité (PD1/PDL1) et la sécrétion de cytokines — expliquant les signes généraux, l'éosinophilie et le syndrome inflammatoire biologique associés. Extension de proche en proche par voie lymphatique (point de départ souvent cervical), puis hématogène (moelle, foie, poumon) ou par contiguïté.

C. Diagnostic positif

• Syndrome tumoral : adénopathie(s) superficielle(s) persistante(s), indolore(s), ferme(s), non inflammatoire(s), asymétrique(s), souvent cervicale basse ; ou syndrome tumoral profond (élargissement médiastinal découvert sur une radiographie thoracique).
• Signes généraux (« signes B ») : fièvre inexpliquée, sueurs nocturnes, amaigrissement. Autres : prurit inexpliqué, douleur ganglionnaire déclenchée par l'ingestion d'alcool (signe classique), splénomégalie, syndrome inflammatoire biologique, hyperéosinophilie.
• Biopsie ganglionnaire — indispensable au diagnostic, à réaliser avant tout traitement (jamais de corticoïdes avant biopsie) : exérèse totale d'une adénopathie superficielle ou profonde. Toute adénopathie évoluant plus d'un mois sans cause locale ni anomalie de l'hémogramme impose une biopsie.
• Anatomopathologie : architecture ganglionnaire détruite, présence de la CRS (et de ses variantes : cellules de Hodgkin, momifiées, lacunaires) au sein d'un infiltrat inflammatoire polymorphe. Immunohistochimie : CD30+, CD15+ (75 %), PAX5+ (marqueur B). Classification OMS 2022 : LH classique scléro-nodulaire (70 %, le plus fréquent), à cellularité mixte (20-25 %), riche en lymphocytes (5 %), à déplétion lymphocytaire (< 5 %).

D. Bilan d'extension et classification

• Bilan : examen clinique de toutes les aires ganglionnaires, radiographie thoracique (index médiastino-thoracique, masse « bulky » si ≥ 0,35), TDM cervico-thoraco-abdomino-pelvienne, TEP-scanner au FDG-18 (obligatoire) pour la stadification initiale et l'évaluation de la réponse thérapeutique — la BOM n'est plus obligatoire si le TEP est disponible.

• Signes d'évolutivité (classification A/B) : fièvre > 38° nocturne > 10 jours, sueurs profuses, amaigrissement > 10 % en 6 mois (signes B) ; biologiques (VS > 30, hyperfibrinogénémie, hyperleucocytose, hypoalbuminémie...).
• Classification d'Ann Arbor modifiée (Cotswolds) : stade I (un seul territoire ganglionnaire), stade II (≥ 2 territoires du même côté du diaphragme), stade III (territoires des 2 côtés du diaphragme), stade IV (atteinte viscérale).

E. Traitement du lymphome de Hodgkin

• But : guérir au moindre coût de toxicité dans les stades localisés, guérir à tout prix dans les stades avancés. Polychimiothérapie de référence : ABVD (Adriamycine, Bléomycine, Vinblastine, Dacarbazine), ou BEACOPP (plus efficace mais plus toxique) dans les formes avancées, stratégies guidées par la réponse au TEP-scanner intermédiaire (escalade/désescalade). Radiothérapie des territoires initialement atteints en complément dans les stades localisés. Rechute/formes réfractaires : chimiothérapie intensive, brentuximab védotine (anti-CD30) ou anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab), suivis si possible d'une intensification avec autogreffe de CSH.
• Surveillance : évaluation de la réponse par TEP-scanner, surveillance clinico-biologique trimestrielle puis semestrielle, dépistage des complications tardives (cardiovasculaires, hypothyroïdie post-irradiation cervicale, cancers secondaires) justifiant l'arrêt du tabac.

II. Les lymphomes non hodgkiniens

A. Généralités

• Groupe hétérogène de proliférations malignes du système lymphoïde, à point de départ extra-médullaire, de présentations cliniques, anatomopathologiques et pronostiques très variables. Lymphomes B (80 %) et T (20 %). Peuvent être nodaux (ganglionnaires, incluant rate, anneau de Waldeyer, thymus) ou extra-nodaux (tube digestif, ORL, peau...). Tout LNH peut, à un moment de son évolution, se « leucémiser » (envahissement sanguin), à la différence du lymphome de Hodgkin.
• Facteurs étiologiques : infectieux (EBV — Burkitt endémique africain 95 % —, HTLV-1, VIH, VHC, Helicobacter pylori pour le lymphome du MALT gastrique), déficits immunitaires congénitaux ou acquis (SIDA, transplantation d'organe), maladies dysimmunitaires (syndrome de Gougerot-Sjögren, thyroïdite de Hashimoto), toxiques environnementaux (benzène, pesticides).

B. Classification

• Classification OMS fondée sur la cellule d'origine (stade de maturation lymphocytaire B ou T), la morphologie, l'immunophénotype et la cytogénétique. Les principaux sous-types en fréquence : lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB, 35 %, agressif), lymphome folliculaire (22 %, indolent), lymphome du manteau, lymphome de type LLC/petits lymphocytes, MALT, lymphome de Burkitt, lymphomes T périphériques.
• Trois groupes évolutifs : lymphomes indolents/faible malignité (folliculaire, lymphoplasmocytoïde — évolution lente, moindre chimiosensibilité), lymphomes agressifs/malignité intermédiaire (LDGCB — meilleur pronostic à long terme du fait d'une bonne chimiosensibilité), lymphomes de haute malignité (lymphoblastique, Burkitt — évolution très agressive, urgences thérapeutiques, mais grande chimiosensibilité, principes proches des leucémies aiguës).

C. Diagnostic positif

• Adénopathies superficielles (uniques ou multiples, asymétriques, fermes, indolores, mobiles, non inflammatoires) imposant l'examen de toutes les aires ganglionnaires ; adénopathies profondes (toux, épanchement, compression, découverte radiologique) ; manifestations extra-ganglionnaires variées (ORL — anneau de Waldeyer —, digestives, cutanées, neuro-méningées, osseuses, médullaires) ; manifestations générales (fièvre, amaigrissement, sueurs, syndrome inflammatoire).

• Le diagnostic est toujours histopathologique — biopsie indispensable, ganglionnaire de préférence, avec prélèvement à la fois pour l'histologie standard, l'étude immunohistochimique et la cytogénétique.

D. Bilan d'extension et pronostic

• Bilan : TDM cervico-thoraco-abdomino-pelvienne, TEP-scanner, biopsie ostéo-médullaire (le myélogramme seul est insuffisant), hémogramme, LDH et β2-microglobuline (reflets de la masse tumorale, valeur pronostique indépendante), ponction lombaire si risque d'envahissement méningé (lymphomes agressifs). Classification d'Ann Arbor identique à celle du lymphome de Hodgkin.

• Scores pronostiques adaptés au sous-type : IPI pour le LDGCB (âge, stade Ann Arbor, indice ECOG, nombre de sites extra-ganglionnaires, LDH), FLIPI pour le lymphome folliculaire (âge, Hb, LDH, stade, nombre d'aires ganglionnaires atteintes), MIPI pour le lymphome du manteau.

E. Traitement

• Lymphomes agressifs (ex. LDGCB) : polychimiothérapie de type CHOP associée au rituximab (anti-CD20), 6 à 8 cycles selon le stade, ± radiothérapie localisée dans les stades limités, intensification avec autogreffe de CSH en cas de facteurs de mauvais pronostic. Réponse « du tout ou rien » : la rémission complète, corrélée à la vitesse de réponse, conditionne la guérison (curable dans 50-60 % des cas).
• Lymphomes de haute malignité (Burkitt, lymphoblastique) : urgences thérapeutiques, chimiothérapie intensive selon des protocoles proches de ceux des leucémies aiguës.
• Lymphomes indolents (folliculaire) : abstention/surveillance possible dans les formes peu évolutives, sinon rituximab ± chimiothérapie (CVP, CHOP), radiothérapie dans les formes localisées.
• Surveillance après traitement : clinique trimestrielle la 1ère année puis espacée, imagerie annuelle, BOM à un an de la fin du traitement si initialement envahie.

Conclusion

Le lymphome de Hodgkin, identifiable par sa cellule de Reed-Sternberg caractéristique, demeure l'un des cancers les plus curables grâce à une polychimiothérapie et une radiothérapie bien codifiées, adaptées au stade et à la réponse évaluée par TEP-scanner. Les lymphomes non hodgkiniens, groupe beaucoup plus hétérogène, imposent une caractérisation histologique, immunophénotypique et cytogénétique précise pour définir le sous-type et adapter une stratégie thérapeutique dont le pronostic varie considérablement, des formes indolentes surveillées aux formes de haute malignité traitées en urgence absolue. Dans tous les cas, la biopsie ganglionnaire reste la clé de voûte du diagnostic, jamais suppléée par la seule imagerie ou la cytoponction. Le chapitre suivant abordera les syndromes lymphoprolifératifs chroniques B (LLC, maladie de Waldenström), qui partagent avec les lymphomes une origine lymphoïde B mais une présentation et une prise en charge distinctes.